База данных исследований по борьбе со старением

У млекопитающих супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса управляет ежедневными ритмами и синхронизирует организм с его окружающей средой и, особенно, со световым режимом. Световые сигналы через ретиногипоталамический тракт достигают передней части СХЯ где располагается большинство кальбиндин-содержащих нейронов. Эти клетки важны для контроля циркадных ритмов. С возрастом экспрессия кальбиндина в нейронах СХЯ ослабевает. Французские ученые проверили, как именно соотносятся циркадные ритмы с активностью нейронов и белка кальбиндина. Выяснилось, что у взрослых животных (лемуров) кальбиндин-позитивные нейроны супрахиазматического ядра по числу и активности не соотносились с дневными ритмами, но активность их ядер была максимальной в середине дня и минимальной ночью. Экспрессия кальбиндина в супрахиазматическом ядре гипоталамуса с возрастом изменяется. Амплитуда ежедневного изменения экспрессии кальбиндина может заглушаться из-за более низкой имунноинтенсивности в дневное время и отсроченного уменьшения последней в ночное время. Эти изменения могут быть связаны со способностью СХЯ передавать ритмичную информацию к другим клеткам супрахиазматическое ядра и таким образом изменять синхронизацию клеток в ядре. Таким образом, благодаря влиянию на суточную экспрессию кальбиндина может появиться возможность корректировать изменения циркадных ритмов, происходящие с возрастом.

Цель группы — изучение интеграции сигналов гормонов и цитокинов в структуре нормальных и патологических нейроэндокринных и иммунных взаимодействий на уровне клеточной передачи сигналов и целевых генов. Особый интерес на данный момент представляют исследования механизмов развития опухолей гипофиза и поиск путей их предотвращения. Исследование аргентинских ученых, выполненное на гипофизе, доказало, что цитокины играют важную роль в поддержании функций гипофиза, влияя не только на клеточную пролиферацию, но и на секрецию гормонов. Эффекты цитокинов могут быть аутокринными или паракринными. Особый интерес среди цитокинов вызывает интерлeйкин 6 (IL-6), так как он вызывает стимулирование роста клеток опухолей гипофиза, но оказывает противоположный эффект на нормальные клетки гипофиза. С другой стороны, недавние работы выявили, что он вызывает и способствует старению некоторых типов опухолей. Большинство гипофизарных аденом — микроаденомы и наиболее распространены клинически не проявляющиеся гипофизарные опухоли, поэтому эти опухоли представляют собой интересную модель для понимания защитной роли онкоген-вызванного старения и цитокинов против злокачественого перерождения. Таким образом, IL-6 может использоваться для эффективной терапии подавления опухолевого роста и предотвращения злокачественого перерождения аденом через индукцию онкоген-вызванного старения.

Транскрипционные факторы Foxo регулируют клеточный цикл, выживаемость клетки и пути репарации ДНК. Научная группа Карен Арден показала, что дефицит Foxo3 приводит к увеличенной экспансии популяций Т клеток после вирусной инфекции. Такая мощная экспансия не свойственна Т клеткам. Напротив, она была вызвана способностью дендритных клеток с дефицитом Foxo3 поддерживать жизнеспособность Т клеток за счет выработки большего количества интерлейкина 6. Стимуляция дендритных клеток, опосредованная блокирующей молекулой CTLA-4, вызвала скопление Foxo3 в ядрах дендритных клеток. Это в свою очередь замедлило выработку интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли. Таким образом, Foxo3 ограничивает выработку важнейших воспалительных цитокинов дендритными клетками и контролирует выживаемость Т клеток.

Клетки могут целенаправленно регулировать активность своих мобильных генетических элементов с помощью механизма РНК-сайленсинга (подавления эспрессии генов при участии коротких одноцепочечных РНК). Новый класс этих РНК — piРНК, связанный с белками семейства Piwi, участвует в подавлении активности подвижных элементов. Показано, что Piwi-белки понижают активность ряда МГЭ в зародышевых линиях не только дрозофилы, но и млекопитающих, рыб и других организмов. Алексей Аравин впервые идентифицировал механизм сайленсинга за счет естественных малых РНК в зародышевых клетках дрозофилы и обнаружил новый класс малых РНК, названный piРНК, что открыло новые возможности для исследований эпигенетических систем инактивации транспозонов у млекопитающих. Последующие исследования привели к открытию того факта, что метаболический путь piРНК обеспечивает клетки программируемой иммунной системой, направленной против мобильных генетических элементов, способной как к долгосрочной памяти встраиваний, так и к быстрому ответу на активность мобильных элементов.

Показано, что добавление таурина в пищу помогает противостоять окислительному стрессу, диабетической нефропатии и ретинопатии. Ученые группы Карани Венкатараман Анурада предположили, что таурин также снижает уровень перекисного окисления липидов и гликозилирования в эритроцитах. Исследование показало что таурин статистически значимо снижал уровень гликилирования гемоглобина и образование продуктов перекисного окисления липидов в эритроцитах, обработанных глюкозой. Таким образом, ученые пришли к выводу, что таурин является важным компо-нентом, который регулирует физиологические функции эритроцитов, что может быть использовано против гликилирования в комплексной терапии при диабете.

Основная тема исследований профессора Анисимова — изучение процессов старения и взаимосвязь их с опухолевыми процессами в организме, профилактика, лечение. Антидиабетические бигуаниды обладают способностью снижать уровень глюкозы в тканях, снижать концентрацию холестерина в крови, триглицеридов, инсулина, уменьшать массу тела. Эти свойства и дали основания использовать эти вещества в качестве геропротекторов. Имеются данные об антиокислительном действии антидиабетических бигуанидов и их прямом действии на митохондрии. Одним из направлений исследований Владимира Анисимова стало изучение бигуанидов в качестве геропротекторов. В клинических наблюдениях было установлено, что применение метформина и других бигуанидов снижает более чем на треть общую смертность, смертность от инфарктов миокарда и от осложнений сахарного диабета, улучшает выживаемость онкологических больных и снижает риск рака молочной железы у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Одна из научных задач лаборатории доктора Алликметса — разработка методов лечения болезни Старгардта (STG1) — дистрофии жёлтого пятна, вызываемая мутацией в гене ABCA4 (ABCR). При этой болезни липофусцин накапливается в пигментном эпителии сетчатки. Ученые группы доктора Алликметса попытались выяснить, будет ли доставка нормального человеческого гена ABCA4d в сетчатку мышей с нокаутной мутацией в гене Abca4 -/-способствовать коррекции фенотипа болезни Старгардта, что должно проявляться как уменьшение накопления липофусцина в сетчатке. На основе вируса инфекционной анемии лошадей (EIAV) были сконструированы лентивирусные векторы, экспрессирующие или человеческий ген ABCA4 или репортерный ген LacZ, находящиеся под контролем конститутивного (CMV) или фоторецептор-специфического (Rho) промотеров. Векторы вводились мышам под сетчатку в количестве 1 мкрмоля. Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор без вектора. Обработанные вектором больные животные за год накопили по 8–12 пкмоль липофусцина на глаз, что сравнимо с показателями здоровых животных. Мыши из контрольной группы имели в 3–5 раз большее количество липофусцина в сетчатке. В ходе работы было показано, что даже единственная инъекция вектора значительно уменьшала накопление липофусцина в сетчатке больных мышей по сравнению с животными контрольных групп. Возможно предположить, что лентивирусная генная терапия является потенциально эффективным средством для лечения заболеваний, ассоциированных с дефектами гена ABCA4.

Джанкарло Алдини и его коллеги исследовали способность хорошо известного радикал-удаляющего соединения эдаварона (3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он) захватывать активные карбонильные продукты, возникающие при перекисном окислении липидов, а также его способность предотвращать карбонилирование белков. В качестве in vitro модели ученые использовали модифицированный гемоглобин. При помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии исследователи подтвердили способность эдаварона удалять предшественников как конечных продуктов гликозилирования, так и перекисного окисления липидов, таких как глиоксаль. И продемонстрировали, что эдаварон также является мощным гасителем альфа- и бета-ненасыщенных альдегидов. В ходе исследования было показано, что эдаварон обладает большей активностью, чем ряд хорошо известных препаратов, блокирующих активные карбонильные соединения.

Саркопения — явление потери мышечной массы с возрастом. Это основная причина старческой слабости, уменьшения скорости метаболизма, уменьшения прочности костей. Для объяснения причин саркопении был предложен ряд теорий. Одна из них связывает саркопению с увеличением количества свободных радикалов, окислительным стрессом и возраст-зависимой аккумуляцией митохондриальных аномалий: то есть с накоплением мутаций в мтДНК приводящих к дефектам белков электрон-транспортной цепи. Ученые под руководством Айкена предположили, чтомышцы, которые наиболее ослабляются в результате саркопении будут нести больше дефектов электрон-транспортной цепи, чем менее ослабленные мышцы. Для того, чтобы проверить эту гипотезу ученые исследовали наличие в мышцах соответствующих миоцитов, в митохондриях которых отсутствовал комплекс цитохромоксидазы и тех, в которых наблюдалась повышенная активность сукцинат-дегидрогеназы. Оказалось, что миоциты, в которых отсутствует цитохромоксидаза и наблюдается повышенная активность сукцинат-дегидрогеназы несут мутации мтДНК. Накопление делеций мтДНК приводит к потере активности цитохромоксидазой и вызывает повышенную активность сукцинат-дегидрогеназы. Накопление митохондрий с дефектной электрон-транспортной цепью вызывает умень-шение продукции энергии, нарушение клеточной активности и ограничение способности клеток адаптироваться к различным физиологическим стрессам.