Теории старения

База данных
Теломерная теория старения

Автор:

А. М. Оловников

История

Теломерная теория была разработана российским ученым А. М. Оловниковым в 1971 г. на основании данных, полученных в 1961 г. американским исследователем Л. Хейфликом.

Пример

Поскольку эффективность функционирования организма для многих видов (в том числе, позвоночныъ) зависит от постоянного обновления клеток, то репликативное старение и нарастающие изменения, вызванные клеточным старением, приводят к нарастающему затуханию всех жизненных функций.

Описание теории

В 1961 г. Л. Хейфлик установил, что человеческие клетки кожи имеют предел деления «в пробирке» — не более 50 раз. Последняя фаза их жизни в культуре была уподоблена клеточному старению, а сам феномен получил по имени автора название «предела Хейфлика». Механизм данного феномена Хейфликом объяснен не был.

В 1971 г. А. М. Оловниковым была предложена гипотеза, объясняющая предел деления клетки. Согласно этой гипотезе, при каждом клеточном делении концевые участки хромосом — теломеры — недореплицируются. Следовательно, при каждом клеточном делении теломеры немного укорачиваются. В какой-то момент теломеры укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность — именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток.

Дополнения и критика

Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Поэтому предел в 50–60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго. Тем не менее, связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной.

Публикации:

  • Xi, Huanjiu, et al. «Telomere, aging and age-related diseases." Aging clinical and experimental research 25.2 (2013): 139–146.
  • Blasco, Maria A. «Telomere length, stem cells and aging." Nature chemical biology 3.10 (2007): 640–649.
  • Harley, Calvin B., et al. «The telomere hypothesis of cellular aging." Experimental gerontology 27.4 (1992): 375–382.
  • Levy, Michael Z., et al. «Telomere end-replication problem and cell aging." Journal of molecular biology 225.4 (1992): 951–960.


Свободно-радикальная теория старения

Авторы:

Д. Харман и Н. М. Эмануэль.

История

Теория была практически одновременно выдвинутая Д. Харманом в 1956 г. и Н. М. Эмануэлем в 1958 г. Она является одной из наиболее плодотворно развивающихся в последние годы фундаментальных теорий старения.

Пример

Для некоторых модельных организмов, таких как дрожжи и дрозофила, имеются доказательства, что уменьшение оксидативного стресса может увеличивать продолжительность жизни. Для мышей было показано, что воздействия, увеличивающие окислительные повреждения, сокращают продолжительность жизни.

Описание теории

Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы — активные формы кислорода (АФК), которые в норме образуются в качестве побочных продуктов метаболизма в каждой клетке.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Особенно опасно перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот, которые входят в состав мембран клеток, поскольку продукты реакции (пероксиды и гидропероксиды) сами обладают высоким окисляющим потенциалом, и поэтому процесс разрушения клеток приобретает лавинообразный характер. Повреждение макромолекул (и клетки в целом) в результате действия АФК называется оксидативным стрессом. Он приводит к старению и широкому кругу связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистые заболевания, возрастная иммунодепрессия и дисфункция мозга, катаракта, рак и некоторые другие).

Дополнения

Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов, и большинство АФК нейтрализуются еще до того, как успеют нанести ущерб тем или иным компонентам клетки. К основным факторам антиоксидантной защиты организма относится фермент супероксиддисмутаза и некоторые других ферменты. Антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей — в том числе, витамины, А, С и Е. Современная фармакология также активно разрабатывает антиоксиданты — препараты, которые защищают организм от действия свободных радикалов. Однако то обстоятельство, что продукты взаимодействия АФК с макромолекулами постоянно обнаруживаются в органах и тканях организма, свидетельствует о том, что системы антиоксидантной защиты недостаточно эффективны и что клетки постоянно подвергаются окислительному стрессу.

Критика

В настоящее время вопрос о том, является ли сокращение оксидативного стресса ниже нормального уровня достаточным для увеличения продолжительности жизни, остается открытым и дискуссионным. Так, например, у круглых червей (Caenorhabditis elegans) блонирование образования естественного антиоксиданта суперосиддисмутазы увеличивает продолжительность жизни.

Публикации:

  • Harman, Denham. «Free radical theory of aging." Free Radicals: From Basic Science to Medicine. Birkhäuser Basel, 1993. 124–143.
  • Finkel, Toren, and Nikki J. Holbrook. «Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing." Nature 408.6809 (2000): 239–247.
  • Dai, Dao-Fu, et al. «Mitochondrial oxidative stress in aging and healthspan." Longev Healthspan 3.6 (2014): 10–1186.
  • Stadtman, Earl R. «Protein oxidation and aging." Free radical research 40.12 (2006): 1250–1258.
  • Berlett, Barbara S., and Earl R. Stadtman. «Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress." Journal of Biological Chemistry 272.33 (1997): 20313–20316.

Нейроэндокринная теория старения

Автор:

В. М. Дильман

История

Теория была предложена в 1968 году. Вначале она называлась элевационной теорией старения.

Пример

С возрастом происходит постепенное замедление работы нейроэндокринной системы. Это приводит к снижению уровня производства многих гормонов, необходимых для выполнения организмом жизненно важных функций, а также влияет на их взаимодействие, что имеет большое значение для поддержания жизни организма. Это, в свою очередь, приводит к физическим изменениям, которые обычно связываются с процессом старения, таким как менопауза, уменьшение мышечной массы и увеличение риска возникновения и степени тяжести дегенеративных болезней.

Описание теории

Данная теория предполагает, что старение возникает в результате возрастзависимых изменений нервной и эндокринной функций, играющих ключевую роль в координации взаимодействия всех систем организма, а также в ответе организма на изменения внутренней среды и на внешнесредовые стимулы. Такие возрастзависимые изменения влияют на нейронные и гормональные пути, регулирующие эволюционно значимые функции: репродукцию, рост, развитие, а также выживаемость.

В чем состоит механизм этих возраст-ассоциированных изменений? На этот вопрос, по-видимому, удалось найти ответ российскому ученому В. М. Дильману (1968). Согласно его элевационной теории, старение рассматривается как следствие возрастзависимого повышения порога чувствительности центральной нервной системы к регуляторным гомеостатическим сигналам.

В. М. Дильмана считал, что основным условием поддержания гомеостаза является «скоординированная деятельность двух главных регулирующих систем — эндокринной и нервной».

 

Эндокринная система

 

Нервная система

Эндокринные железы постоянно «надзирают» за внутренней средой организма, отмечая любое отклонение от нормы. При обнаружении таких отклонений они выделяют в кровь гормоны, которые нормализуют состояние. «Главной железой организма» является гипофиз. Он выделяет множество гормонов, которые, в свою очередь, управляют выделением гормонов другими железами внутренней секреции. В свою очередь, гипофиз подчиняется гипоталамусу — одному из отделов головного мозга. Гипоталамус и гипофиз управляют многими жизненно важными функциями организма, среди которых сон, жажда, голод, половое влечение, менструальный цикл у женщин, водно-солевой баланс, температура тела, кровяное давление.

В. М. Дильман полагал, что старость — это нарушение внутренней среды организма, связанное с нарастанием активности гипоталамуса. В итоге в крови увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая иммунодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, аутоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.


Дополнения и критика

В настоящее время на вызывает сомнений, что гормоны играют важную роль в процессе старения.

Публикации:

  • The neuroendocrine theory of aging and degenerative disease / Vladimir Dilman, Ward Dean. — Pensacola, Fla. : Center for Bio-Gerontology, 1992. — 138 p.
  • Zjacic-Rotkvic, Vanja, Lovro Kavur, and Maja Cigrovski-Berkovic. «Hormones and aging." Acta Clinica Croatica 49.4 (2010): 549–554.
  • Mikhaĭlovich, v. A., et al. «[Central hemodynamics and hormonal homeostasis during surgical stress in young patients with different levels of physical preparation]." Anesteziologiia i reanimatologiia 6 (1990): 22–26.


Теория «программа продолжительности жизни», или «программа долгожительства»

Автор:

Группа исследователей: как Г. Литгоу, Ш. Мураками, Т. Джонсоном; Л. Гуаренте, С. Кенион, В. Лонго и др.

История

Эта теория является, так сказать, теорией антистарения. Она объясняет, в каких случаях в ходе эволюции может возникать долгожительство. Она разрабатывается с 1990-х гг.

Пример

В условиях стресса организм вступает в «режим поддержания». В этом режиме происходит экономия ресурсов за счет подавления биосинтеза структурных белков, выключения генов «домашнего хозяйства» и приостановки роста и размножения клеток. Кроме того, откладывается вступление организма в цикл размножения и повышается стрессоустойчивость (активируются антиоксидантные системы, индуцируются белки теплового шока, ферменты репарации ДНК, автофагии). Меры экономии и повышения устойчивости к внешним стрессам помогают лучше справляться со спонтанными повреждениями, что замедляет старение организма в целом.

Описание теории

Согласно данной теории, программа долгожительства могла возникнуть в эволюции для переживания кратковременных экстремальных внешних воздействий (перегрев, переохлаждение, снижение калорийности питания). Эта программа позволяет организму превысить его нормальную продолжительность жизни путем вступления в «режим поддержания». Дело в том, что выживаемость потомства в условиях кратковременных неблагоприятных изменений среды будет очень низкой, поэтому организму выгодно перераспределить ресурсы на пережидание, а уже после приступить к размножению. В «режиме поддержания» приостанавливается рост и размножение клеток, приостанавливается репродукция, но при этом повышается стрессоустойчивость. Таким образом, речь идет о своеобразной перекрестной адаптации.

Включающиеся в «режиме поддержания» молекулярные и клеточные механизмы стрессоустойчивости могут впоследствии справляться и с другими стрессами (например, с негативными эффектами радиации). Эти же механизмы противостоят спонтанному возрастзависимому накоплению повреждений, обусловливающих старение.

В настоящее время уже известны искусственно вызванные мутации, увеличивающие продолжительность жизни у подопытных животных. Под воздействием этих мутаций особи переходят в режим поддержания уже независимо от внешнесредовых условий.

Дополнения и критика

В отличие от вариантов, рассматриваемых теориями накопления мутаций и отработанной сомы, опирающихся на постоянное давление неблагоприятных условий среды (хищников, болезней), программа долгожительства могла возникнуть в эволюции для переживания кратковременных экстремальных внешних воздействий.

Теория «программа долгожительства» предсказывает, что, если подвергнуть особь умеренному стрессу (перегрев, переохлаждение, снижение калорийности питания) на ранних этапах жизни, то такая особь будет жить дольше. Однако данное предположение требует тщательной экспериментальной проверки. Тем не менее, уже сегодня установлено, что низкокалорийная диета (снижение объемов пищи на 30–40% без недокорма) увеличивает продолжительность жизни и замедляет процессы старения у дрожжей, червей, мышей, крыс и приматов.

Публикации:

  • Kahn, Arnold, and Anders Olsen. «Stress to the rescue: Is hormesis a ‘cure’for aging?." Dose-Response 8.1 (2010): dose-response.

  • Gems, David, and Linda Partridge. «Stress-response hormesis and aging: «that which does not kill us makes us stronger»." Cell metabolism 7.3 (2008): 200–203.

  • Murakami, Shin, and Thomas E. Johnson. «A genetic pathway conferring life extension and resistance to UV stress in Caenorhabditis elegans." Genetics 143.3 (1996): 1207–1218.

  • Guarente, Leonard, and Cynthia Kenyon. «Genetic pathways that regulate ageing in model organisms." Nature 408.6809 (2000): 255–262.


Митохондриальная теория старения

Авторы:

Свободнорадикальная митохондриальная теория старения — Дж. Микель, А. В. Линнан.
Не свободнорадикальная митохондриальная теория старения — А. Н. Лобачев.

История

Митохондриальная теория старения имеет две разновидности: свободнорадикальная и не свободнорадикальная. Первая является одним из вариантов свободнорадикальной теории старения. Она была сформулирована Дж. Микелем в 1980 г. и получила развитие в работах А. В. Линнана (1989 г.) Вторая была предложена А. Н. Лобачевым в 1978 г.

Пример

С возрастом функции митохондрий в различных тканях угасают, а количество мутаций в митохондриальной ДНК увеличивается.

Описание теории

Митохондриальная теория старения ключевую роль в старении организма отводит митохондиям, а именно изменению с возрастом их функций.
Оба варианта митохондриальной теории постулируют, что с возрастом в митохондриальной ДНК (мтДНК)

 накапливаются повреждения (мутации и нарушения структуры), из-за которых митохондрии начинают хуже снабжать клетку энергией. В результате этого клетка стареет. Кроме того, повреждения мтДНК могут стимулировать апоптоз клетки. А вот причину возрастных изменений мтДНК первая и вторая разновидности митохондриальной теории старения объясняют по-разному

Согласно свободнорадикальной митохондриальной теории старения, главной причиной накопления повреждений в мтДНК являются свободные радикалы. Причем митохондрии являются не только мишенью для свободных радикалов, но и основным источником их появления в клетке (свободные радикалы образуются в митохондриях в ходе окислительных процессов, происходящих при работе митохондриальной дыхательной цепи).

Несвободнорадикальная митохондриальная теория старения основную причину накопления 

повреждения в мтДНК видит в том, что в определенный момент жизни соматической клетки развитие митохондий вступает в конфликт 

с развитием ядра. Смысл в том, что митохондрии, будучи достаточно автономной органеллой клетки, запрограммированы на «бесконечное» деление; в то же время, зрелые соматические клетки практически не делятся. Конфликт возникает в тот момент, когда митохондрии начинают недополучать необходимые для их деления ядерные белки. В результате в митохондриях включается программированный процесс деградации. Этот процесс выражается главным образом в том, что в мтДНК происходят делеции (вырезание кусков), из-за которых мтДНК становится более короткой. Таким образом, согласно данной разновидности митохондриальной теории, митохондрии являются «биологическими часами» клетки и программируют время ее жизни.

Дополнения и критика

На сегодняшний день существует целый ряд свидетельств, которые подтверждают митохондриальную теорию. Однако существует проблема изучения митохондриальной ДНК и митохондрий в целом в том. Она состоит в том, что в распоряжении ученых имеется очень мало способов работать с мутациями в митохондриях. Не существует генной инженерии применительно к митохондриям, и в настоящее время невозможно создать мутацию или ген, вставить в митохондрию и изучать такую линию клеток. Все, могут ученые, — это изучать предоставляемые природой мутации.

Публикации:

  • Gruber, Jan, Sebastian Schaffer, and Barry Halliwell. «The mitochondrial free radical theory of ageing-where do we stand?." Frontiers in bioscience: a journal and virtual library 13 (2007): 6554–6579.
  • Jang, Youngmok C., and Holly Van Remmen. «The mitochondrial theory of aging: insight from transgenic and knockout mouse models." Experimental gerontology 44.4 (2009): 256–260.
  • Rasmussen, Ulla F., et al. «Experimental evidence against the mitochondrial theory of aging A study of isolated human skeletal muscle mitochondria." Experimental gerontology 38.8 (2003): 877–886.
  • Gadaleta, Maria Nicola, et al. «Aging and mitochondria." Biochimie 80.10 (1998): 863–870.
  • Jacobs, Howard T. «The mitochondrial theory of aging: dead or alive?." Aging cell 2.1 (2003): 11–17.
  • Mandavilli, Bhaskar S., Janine H. Santos, and Bennett Van Houten. «Mitochondrial DNA repair and aging." Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 509.1 (2002): 127–151.


Иммунологическая теория старения

Автор:

Ф. Бернет, Р. Уолфорд.

История

Первые постулаты иммунологической теории были предложены Ф. Бернетом в 50–60 гг. ХХ века. В дальнейшем теория получила развитие в трудах Р. Уолфорда (1969 г.) и др. исследователей.

Пример

C возрастом деятельность иммунной системы угасает. В результате в пожилом возрасте возрастает риск аутоиммунных патологий, при которых иммунная система перестает узнавать структуры собственного организма.

Описание теории

Согласно иммунологической теории, старение связано с тем, что с возрастом программировано угасают функции иммунной системы.

Иммунная система имеет несколько важных функций. Она отслеживает и уничтожает чужеродные организмы и вещества, но при этом распознает и сохраняет от разрушения клетки и ткани собственного организма.

Эффективность иммунной системы достигает пика в подростковый возраст, после чего постепенно снижается. Считается, что главным возрастным изменением иммунной системы является инволюция (обратное развитие) тимуса, которая начинается при половом созревании.

Старение иммунной системы проявляется в том, что пожилой организм становится более восприимчивым к инфекционным заболеваниям и раку. В результате в пожилом возрасте существенно возрастает вероятность смерти. В настоящее время гибель от таких инфекций, как пневмония, грипп, нефрит и сепсис, занимает четвертое место среди главных причин смерти у людей свыше 65 лет.

В последние годы ведутся интенсивные исследования, которые позволяют усилить функции иммунной системы у пожилых людей и, таким образом, затормозить процессы старения. Одно из направлений — создание клеток иммунной системы методами генетической инженерии — получает развитие в работах Г. Павелека, Д. Маклеод, А. Томсона. Другое направление — разработка методов замедления инволюцию тимуса. Это направление развивают Г. Семповски, А. Н. Деваллейо, В. Диксит.

Дополнения и критика

До настоящего времени в иммунологической теории старения остается множество открытых вопросов, в частности, до сих пор нет согласия относительно первопричины и механизма старения иммунной системы. Кроме того, хотя роль иммунной системы в процессах старения доказана, но сугубо иммунный механизм старения вызывает сомнение. Происходит объединение иммунологической теории с нейроэндокринной и свободнорадикальной.

Публикации:

  • Fulop, Tamas, et al. «On the immunological theory of aging." (2014): 163–176.
  • Franceschi, Claudio, et al. «The immunology of exceptional individuals: the lesson of centenarians." Immunology today 16.1 (1995): 12–16.
  • George, Andrew JT, and Mary A. Ritter. «Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping?» Immunology today 17.6 (1996): 267–272.
  • Daynes, R. A., and B. A. Araneo. «Prevention and reversal of some age-associated changes in immunologic responses by supplemental dehydroepiandrosterone sulfate therapy." Aging, immunology and infectious disease 3.3 (1992): 135–154.


Теория отработанной, или одноразовой, сомы

Автор:

Т. Кирквуд

История

Теория была предложена в 1977 году. По своей сути данная теория является особым случаем теории антагонистической плейотропии.

Пример

Если бы полевая мышь обладала способностью самоподдержания, достаточной для 20-летней жизни, то она неверно распределила бы свои соматические ресурсы, так как лисы и совы съедают большинство полевых мышей за 3 месяца. Ей ничего не остается, как направить все усилия на оставление потомства.

Описание теории

В этой теории постулируется существование генов, которые контролируют перераспределение энергетических ресурсов от соматических клеток к репродуктивным. Продолжительность жизни вида в целом запрограммирована этими генами.

В неблагоприятных для долгожительства условиях такие гены обеспечивают поддерживающие функции (репарацию ДНК, антиоксидантные ферменты, стрессовые белки) преимущественно в половых клетках. Половые клетки, или клетки «зародышевой линии», обязаны сохранять способность постоянно восстанавливаться, иначе вид вымрет. При этом на процессы восстановления в соматических (нерепродуктивных) клетках организма просто не остается ресурсов. Соматические клетки в конце концов стареют и расходуются.

С эволюционной точки зрения, старение соматических клеток не является бедой, поскольку в неблагоприятных условиях среды шансы прожить долго все равно невелики. А когда жизненные условия вида улучшаются и, соответственно, возрастает шанс более длительного существования, данные гены будут переключать баланс в пользу продления жизни, поскольку в таком случае репродуктивный период организма тоже увеличится.

Люди эволюционировали по пути вложения большей части энергетических ресурсов в репарацию тканей и могут позволить себе долгожительство, оставляя небольшое количество потомков, но предоставляя им качественную и долговременную заботу.

Дополнения и критика

В поддержку теории свидетельствуют результаты наблюдения за популяциями диких животных в природе, которые показывают, что количество и активность хищников влияют на стратегию выживания популяции, на которую эти хищники охотятся. Например, рыбки гуппи из популяции, которая растёт в условиях увеличенной смертности, меньше по размеру, растут быстрее и размножаются в более раннем возрасте, чем гуппи, которые живут в условиях низкой внешней смертности.

Теория одноразовой сомы не постулирует никаких специфических механизмов поддержки сомы, и потому нельзя признать, что она объясняет процесс старения. С другой стороны, теория освещает эволюционные аспекты, необходимые для понимания процесса старения.

Публикации:

  • Abrams, Peter A., and Donald Ludwig. «Optimality theory, Gompertz’law, and the disposable soma theory of senescence." Evolution (1995): 1055–1066.
  • Drenos, Fotios, and Thomas BL Kirkwood. «Modelling the disposable soma theory of ageing." Mechanisms of ageing and development 126.1 (2005): 99–103.
  • Speakman, John R., and Elżbieta Król. «The heat dissipation limit theory and evolution of life histories in endotherms-time to dispose of the disposable soma theory?." Integrative and comparative biology (2010): icq049.
  • Kirkwood, T. B. L. «The disposable soma theory: evidence and implications." Netherlands journal of zoology 43.3 (1992): 359–363.

Теория антагонистической плейотропии

Автор:

Дж. Вильямс

История

Теория была сформулирована в 1957 г. и по своей сути близка к теории накопления мутаций.

Пример

Антагонистически плейотротропными являются гены, задействованные в инсулиновом сигналинге, синтезе и рецепции липофильных гормонов. Эти гены выполняют двоякую функцию: стимулируя рост и размножение, они подавляют стрессоустойчивость, в результате ускоряя старение.

Описание теории

Согласно этой теории, старение обусловливается генами, которые увеличивают выживаемость или репродукцию организма на ранних этапах жизненного цикла, но при этом снижают их на поздних этапах. 

Эффект двойственной роли таких генов получил название «антагонистической плейотропии». Антагонистически плейотропные гены сохраняются в популяциях естественным отбором, поскольку преимущества их ранней пользы перевешивают поздний ущерб.

Теория антагонистической плейотропии получила яркие подтверждения в современных молекулярно-генетических исследованиях. Было выявлено множество антагонистически плейотропных генов. Одним из них является ген р53, который одновременно является и супрессором опухолей, и геном клеточного старения.

Теория Дж. Вильямса предсказывает, что быстрое развитие индивидуума будет коррелировать с быстрым старением: чем скорее будет достигнуто половое созревание, тем раньше начнется старение. Эта теория делает еще одно предсказание: отбор на увеличение продолжительности жизни ведет к снижению ранней плодовитости.

Дополнения

Теория антагонистической плейотропии близка к теории накопления мутаций. Главным различием этих теорий является то, что в теории накопления мутаций гены с негативными эффектами в старости пассивно кумулируются от одного поколения к другому, тогда как при антагонистической плейотропии эти гены активно поддерживаются в популяции посредством естественного отбора. Тем не менее, эти теории не являются взаимоисключающими. Оба эволюционных механизма могут иметь место одновременно. 

Критика

Наличие репродуктивного естественного отбора в пожилом возрасте. Несмотря на ослабление естественного отбора в пожилом возрасте, тем не менее эволюция только в некоторых случаях будет способствовать отбору генов, важных для репродукции в раннем возрасте. Например, постоянно меняющаяся агрессивная внешняя среда будет способствовать антагонистической плейотропии, в то время как например в современном обществе, в стабильном обществе в отсутствии резких изменений и агрессивной внешней среды, есть тенденция оставлять потомство в более позднем возрасте. В таком случае будут отбираться гены, которые способствуют здоровому долголетию и увеличению репродуктивного возраста.

Большая вариативность в продолжительности жизни у родственных организмов. Таким образом, наличие одинаковых или очень близких друг другу генов не мешает различиям в продолжительности жизни одинаковых организмов.

Вывод:

Теория позволила Дж. Вильямсу спрогнозировать обратную взаимосвязь между продолжительностью жизни и репродуктивной способностью.
Теория работает, но есть необходимость ее дополнения другими теориями.

Публикации:

  • Williams GC: Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution 1957;11:398–411.
  • Zahavi A: Mate selection: a selection for a handicap. J Theor Biol 1975;53:205–214.
  • Krtolica A, Parrinello S, Lockett S, Desprez PY, Campisi J: Senescent fibroblasts promote epithelial cell growth and tumorigenesis: a link between cancer and aging. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:12072–12077.
  • Cutler RG, Semsei I: Development, cancer and aging: possible common mechanisms of action and regulation. J Gerontol 1989;44: 25–34.
  • Economos AC, Lints FA: Developmental temperature and life-span in Drosophilamelanogaster. 1. Constant developmental temperature: evidence for physiological adaptation in a wide temperature-range. Gerontology 1986;32:18–27.

Теория накопления мутаций

Автор: 

Питер Медавар

История

Теория была предложена в 1952 году. Теория Медавара во многом была предложена как альтернатива теории запрограммированной смерти Августа Вейсмана.

Пример

Человек, который является сильным, активным, с приятной внешностью, склонностью к размножению, но при этом имеет гены ассоциированные с болезнью Альцгеймера и раком в пожилом возрасте имеет шанс более ранней смерти, но при этом имеет шансы оставить более многочисленное потомство.

Описание теории

Ее смысл заключается в следующем: поскольку гены с вредными эффектами, проявляющимися поздно, практически не встречают сопротивления естественного отбора, такие мутации накапливаются и обусловливают старение. В соответствии с теорией накопления мутаций гены, которые полезны в ранней жизни организма (например, гены отвечающие за размножение) поддерживаются естественным отбором в отличие от генов, которые полезны в поздней жизни организма (например гены, снижающие риск онкологических и нейродегенеративных заболеваний).

   Таким образом, наибольшой вклад в создание новых поколений исходит от молодых, а не от пожилых организмов.
Автор концепции опирался на то, что популяция подвержена голоду, засухе, давлению хищников, болезням и несчастным случаям и что причиной смерти зачастую являются случайные повреждения. Отсюда Медавар делает вывод, что старые индивидуумы в природе встречаются слишком редко, чтобы влиять на генофонд популяции как в пользу старения, так и против него. Наравне с демонстрацией неадаптивности старения данная концепция обосновывает отсутствие специализированных генов «программы старения». Медавар показал, что изменения, которым подвергается организм после остановки размножения, не имеют значения для эволюции. Если вредные мутации, проявляющиеся в молодости, встречают жесткое сопротивление отбора из-за отрицательного вклада в приспособленность (оставление потомства), то аналогичные мутации, проявляющиеся поздно, относительно нейтральны, поскольку их носители уже передали гены потомству.

Дополнения и критика

Ограниченная область применения. В теории Медавара подразумевается, что животное существует в очень агрессивных и изменчивых условиях, при которых даже небольшая разница в качествах необходимых для выживания (например скорость и сила) может быть полезна.  В условиях достаточного количества ресурсов и стабильности окружающей среды, при отсутствии хищников потомство будут оставлять более пожилые индивиды, таким образом отбор будет способствовать генам, ассоциированным с долгожительством.
Эти критические замечания привели к появлению теории антагонистической плейетропии.

Организмы с программируемой гибелью. У некоторыхх организмов (осьминог, бамбук, лосось) смерть часто находится под контролем репродуктивной функции и за размножением следует смерть организма, независимо от календарного возраста.

Мутации влияют в основном на активные гены. Таким образом на старение будет влиять только накопление мутаций в активных генах. Это означает, что активность этих генов ассоциированна со старением и выходит за рамки репродуктивного периода. Таким образом это означает, что эволюция способствовала поддержанию активности этих генов в пожилом возрасте и в случае, если в них мутагенез будет ослаблен, эти гены, возможно смогут играть позитивную роль в здоровье пожилого организма.

Вывод: Необходимость дополнения другими теориями, например, теорией антагонистической плейотропии.

Публикации:

  • Medawar PB: An Unsolved Problem of Biology. London, HK Lewis, 1952.

  • Charlesworth B: Fisher, Medawar, Hamilton and the evolution of aging. Genetics 2000; 156:927–931.

  • Charlesworth B: Evolution in Age-Structured Populations. Cambridge, Cambridge University Press, 4. Gavrilova NS, Gavrilov LA, Evdokushkina GN, Semyonova VG, Gavrilova AL, Evdokushkina NN, Kushnareva YE, Kroutko VN, Andreyev AY: Evolution, mutation, and human longevity: European royal and noble families. Hum Biol 1998;70:799–804.

  • Strehler BL: Origin and comparison of the effects of time and high energy radiations on living systems. Quart Rev Biol 1959;34:117- 142


Теория апоптоза

Автор:

В. П. Скулачев

История:

Данная теория, разработанная в 1990-х гг. В. П. Скулачевым, развивает идеи А. Вейсмана.

Пример:

Увеличенная частота апоптоза отмечена в некоторых тканях в процессе старения, даже если при этом не наблюдаются явно связанные с возрастом болезни. Детальное изучение саркопении у грузунов показывает, что механизм заболевания очень похож на апоптоз. Изучение дрозофил также показывает, что в ходе старения этих насекомых похожие на апоптоз процессы наблюдаются в их мышечной и жировой тканях.

Описание теории:

Концепция феноптоза предполагает специальную программу суицида целого организма. В качестве основного механизма феноптоза постулируется апоптоз — генетически запрограммированная гибель клеток. В отличие от некроза- насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления и т. д. — при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала. Апоптоз, согласно В. П. Скулачеву, запускается митоптозом — самоликвидацией митохондрий.

Клетки «уходят в апоптоз» по многим причинам. Если вдруг какая-либо клетка случайно попадает в «чужой» орган или ткань, то она быстро «кончает жизнь самоубийством». Клетка, зараженная вирусом, тоже получает биохимический сигнал о самоуничтожении. Таким образом происходит «дезинфекция» организма. 

Согласно В. П. Скулачеву, старение — результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. По мнению ученого, старость — это болезнь, которую можно и нужно лечить, поскольку программу апоптоза в принципе можно отменить. С 2005 г. он возглавляет проект по созданию препарата-геропротектора на основе митохондриально-адресованных антиоксидантов (ионы Скулачева).

Дополнения и критика:

Следует, однако, отметить, что могут быть найдены эволюционные механизмы, поддерживающие программу самоликвидации организма. Это родственный отбор (когда организмы стареют и гибнут для пользы родственников) либо групповой отбор (гибель для пользы организмов, не связанных родственными узами). Теоретически старение может обусловливать стабилизацию популяции, усиление генетического разнообразия, укорочение эффективного цикла генерации и ускорение адаптации. Локальное вымирание в результате перенаселения может поддерживать популяционный отбор, достаточно сильный и быстрый для преодоления индивидуальной цены за программированное старение. Аргументами в пользу данной теории можно считать существование быстро стареющих видов и программ апоптоза у одноклеточных (дрожжей).

Публикации:

  • Higami, Yoshikazu, and Isao Shimokawa. «Apoptosis in the aging process." Cell and tissue research 301.1 (2000): 125–132.

  • Lu, Bin, Hong-Duo Chen, and Hong-Guang Hong-Guang. «The relationship between apoptosis and aging." Advances in Bioscience and Biotechnology 3.06 (2012): 705.

  • Monti, Daniela, et al. «Apoptosis-programmed cell death: a role in the aging process?» The American journal of clinical nutrition 55.6 (1992): 1208S-1214S.

  • Pollack, Michael, et al. «The role of apoptosis in the normal aging brain, skeletal muscle, and heart." Annals of the New York Academy of Sciences 959.1 (2002): 93–107.

  • Warner, Huber R. «Aging and regulation of apoptosis." Current topics in cellular regulation 35 (1997): 107–121.

1 2