Фармакология

Доктор Чуанг занимается изучением ингибиторов HDAC и их терапевтического применения при лечении различных нарушений нервной системы. Многие нарушения в работе мозга связаны с дисбалансом в уровне ацетилирования белков и нарушениями транскрипции. Группа Чуанга показала, что с помощью воздействий разнообразными ингибиторами HDAC можно исправить эти нарушения, и это является перспективной стратегией в терапии нервнодегенеративных заболеваний. Кроме того, доктор Чуанг совместно с докторами Ким и Лидс показал влияние ингибитора HDAC — бутирата натрия — на нейрогенез в ишемизированном мозге. Полученные результаты указывают на то, что пролиферация, миграция и дифференциация клеток, вызванная ингибиторами гистоновых деацетилаз, может способствовать длительному благоприятному эффекту бутирата натрия после ишемических повреждений. Д-р Чуанг говорит и о других ингибиторах дейцетилаз гистонов, в частности о вальпроевой кислоте. Это широко описанное и изученное лекарство от биполярных психозов и припадков — является ингибитором HDAC. Воздействие ингибиторов HDAC после инсульта вызывает уменьшение объема инфаркта мозга. Д-р Чуанг с коллегами проводили инъекции трех ингибиторов HDAC мышам через 24 часа после искусственно вызванного инсульта. Показано, что все три ингибитора приводят к уменьшению объема инфаркта. Они разрушают ДНК клеток микроглии, но эффект вальпроевой кислоты сильнее. Исследования показали, что трихостатин, А и бутират натрия — два структурно различных ингибитора HDAC — так же вызывают апопотоз микроглии. Эти исследования открыли новые механизмы усиления нейропротекции с помощью ингибиторов HDAC.

Доктор Царзуэло исследует влияние полифенолов на различные физиологический процессы, происходящие в организме, в том числе — на инсулиноустойчивость, а также выясняет их роль в защите от активных форм кислорода. Полифенол резвератрол — фитоалексин в последнее время привлекает все больше внимания как миметик ограничения калорийности. Это вещество является потенциальным активатором НАД(+) зависимых деацетилаз, сиртуинов, от которых зависит увеличение продолжительности жизни. Кроме того, резвератрол активирует АМФ-зависимую протеинкиназу и биогенез митохондрий. В исследовании ученых под руководством Царзуэло исследовалось влияние резвератрола на метаболический синдром, искусственно вызванный у крыс. Крысы, страдавшие искусственно вызванным ожирением и метаболическим синдромом, получали резвератрол. После этого в плазме крови крыс уменьшилось содержание триглицеридов, холестерола, свободных жирных кислот, инсулина и лептина — гормона, выделяемого жировой тканью, а также уменьшилось количество жиров в печени.

Основными научными интересами Пола Талалая являются хемопротекция против активных форм кислорода, вызывающих рак, и поиск растительных хемопротекторов. Несколько лет назад Пол Талалай показал, что у грызунов под воздействием сульфорафана активируется синтез белков второй фазы детоксификации. Впоследствии Талалай вместе с Ямамото выяснили механизм этого процесса: сульфорафан вызывает диссоциацию фактора keap1 от Nrf2. «Освобожденный» от keap1 фактор Nrf2 активизируется и индуцирует экспрессию защитных белков. Таким образом, сульфорафан, который, в частности, содержится в брокколи (Brassica oleracea italica), способен индуцировать защиту против активных форм кислорода.

Эксперименты группы доктора Джина показали, что в результате блокировки генов аутофагии atg7и atg12 интерферирующими РНК уменьшается продолжительность жизни нематод как дикого, так и мутантного типа. Таким образом была подтверждена роль аутофагии в регуляции старения. Для опытов были выбраны нематоды дикого типа, а в качестве контрольной группы использовались нематоды-мутанты, у которых процесс аутофагии был нарушен. При введении червям интерферирующих РНК было показано, что продолжительность жизни нематод дикого типа значительно снизилась — до 9 дней, в то время как продолжительность жизни нематод мутантного типа уменьшилась совсем немного — до 14 дней. Помимо изучения влияния блокировки генов на аутофагию в лаборатории изучают влияние аутофагии на продолжительность жизни. Известно, что генерация поврежденными митохондриями активных форм кислорода является одной из основных причин старения. Поврежденные митохондрии уничтожаются в процессе аутофагии, поэтому нарушения аутофагии ведут к выделению АФК и к старению, поскольку дефектные митохондрии выделяют вещества, которые вызывают апоптоз клетки. Сейчас ученых интересует, каким образом при аутофагии уничтожаются дефектные митохондрии, и как уничтожение дефектных митохондрий влияет на старение.