Иммунотерапия

Один из научных интересов Барбары Савольдо — разработка методов повышения качества и устойчивости химерных Т-клеток. Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), наведенные на невирусные опухолевые антигены, не могут сохраняться долгое время и имеют ограниченную противоопухолевую активность in vivo. В частности, это происходит из-за того, что опухолевые клетки бедны костимуляторными молекулами. Ученые группы Барбары Савольдо разработали ЦТЛ, специфичные к вирусу Эпштэйна-Барра для экспрессии химерных антигенных рецепторов к диалиалоганглиозиду GD2 — антигену, представленному на клетках человеческой нейробластомы. Эти лимфоциты получают оптимальную костимуляцию своих нативных рецепторов, что улучшает их выживаемость и антиопухолевую активность, опосредованную их химерными рецепторами.

Стивен Розенберг разработал метод использования IL -2 и иммунных клеток для иммунотерапии пациентов с меланомой. В 2002 году он показал на нескольких пациентах, что иммуннотерапия в сочетании с химиотерапией и высокими дозами IL-2 приводит к исчезновению опухоли. В 2006 году продемонстрировал, что рецептор Т-лимфоцитов может быть передан иммунным клеткам, и в сочетании с химиотерапией и высокими дозами IL-2 этот метод может успешно применяться при меланоме.

Лаборатория профессора Грэма Павелека изучает иммунологические аспекты рака и старения, проверяя гипотезу о влиянии хронического антигенного стресса на нарушение иммунной регуляции Т-лимфоцитов при раке и старении. При старении важными хроническими стрессорами являются персистирующие в организме вирусы, в особенности цитомегаловирус. Профессор Павелек считает, что все виды рака являются иммуногенными, т. к. в этом случае в качестве хронических стрессоров выступают опухолевые антигены. В лаборатории Павелека была создана и оптимизирована клональная технология Т-клеток, с помощью которой изучались изменения, происходившие в Т-клетках в условиях хронической стимуляции антигенами (антигенного стресса). Были отмечены связанные с возрастом изменения в составе поверхностных маркеров Т-лимфоцитов, способности Т-клеток отвечать на антигенную стимуляцию выработкой цитокинов, изменения в регуляции апоптоза и пролиферации, длины теломер, теломеразной активности и прочих признаков. Хроническая цитомегаловирусная инфекция вносит существенные изменения в экспрессионный профиль поверхностных иммуннорецеторов Т-лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов. Так, происходит резкое уменьшение поверхностной экспрессии костимуляторных молекул и секреции интерлейкина-2, в то время как возрастает продукция провоспалительных цитокинов (IL-10, TNFα) и экспрессия провоспалительных поверхностных эффекторов. В ответ на постоянную стимуляцию антигенами цитомегаловируса Т-лимфоциты, специфичные к цитомегаловирусу, занимают много места в иммунной системе, не оставляя его для наивных клеток. Элиминация нефункционирующих CD8-клеток, специфических к цитомегаловирусу, может оказывать благотворное влияние на иммунную систему. Поскольку освободится место для наивных клеток, которые могут генерироваться «островками» тимуса даже у самых старых особей. Таким образом, необходимо разработать метод, при котором можно было бы избирательно уничтожать CD8-клетки. Для этого нужно знать их отличительные особенности. В качестве маркеров таких клеток ученые группы Павелека предлагают использовать два рецептора: KLRG-1 и CD57, которые одновременно содержатся в стареющих Т-лимфоцитах.