Механизмы старения

Старение напоминает очень сложный пазл — это одно из самых комплексных и малоизученных явлений в биологии. В старении задействован целый комплекс изменений на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях. Различаются механизмы старения делящихся и постмитотических клеток, стволовых и дифференцированных клеток. Ускорению старения способствуют изменения внутренней среды организма — превышение уровней глюкозы, некоторых липидов (холестерина, омега-6, насыщенных и трансжиров), аминокислот (метионина, триптофана), гормонов глюкокортикоидов, провоспалительных цитокинов, преобладание прооксидантов над антиоксидантами. Напротив, контролирование вышеперечисленных факторов — залог активного долголетия.

Не менее важны с точки зрения старения и факторы окружающей среды (ионизирующие излучения, количественный и качественный состав пищи), образ жизни (режим сна, регулярность приема пищи), физическая нагрузка, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), психологические стрессы. В силу множественности причин у каждого человека скорость старения до определенной степени индивидуальна. Даже у одного и того же индивида разные органы стареют с разной скоростью.

На молекулярном уровне старение обусловлено труднорепарируемыми повреждениями макромолекул — агрегатами полиубиквитинированных и карбонилированных белков, конечными продуктами гликирования, липофусцином, окислительными повреждениями и разрывами ДНК, перекрестным сшивкам макромолекул, глобальным возраст-зависимым деметилированием генома. Данные изменения трудно устранимы и нарушают работу структур клетки — митохондрий, ядра, лизосом, рибосом, митотического аппарата. В результате происходит замедление метаболизма, снижение уровней важных гормонов, нарушение регуляции жизненно важных процессов репарации и регенерации в организме.

В результате взаимодействия глюкозы и аминокислот образуются конечные продукты гликирования. Они взаимодействуют с особыми RAGE рецепторами на поверхности клеток, вызывая воспалительные реакции. Привлекаемые цитокинами к очагу воспаления клетки иммунной системы — макрофаги — атакуют и повреждают данный участок ткани, выбрасывая свободные радикалы. Подобные процессы в стенке сосудов, например, ведут к развитию атеросклероза.

С возрастом происходит постепенное накопление нефункциональных митохондрий. Причиной этому являются делеции митохондриальной ДНК при размножении митохондрий внутри клетки. Более короткие, поврежденные мтДНК легче реплицируются, поэтому в клетке начинают преобладать нефункциональные митохондрии с дефектами ДНК. Поврежденные митохондрии являются источником свободных формиловых пептидов и внеклеточной мтДНК. Данные молекулы вызывают воспалительные реакции в организме, так как напоминают по своей структуре бактериальные. Как известно, митохондрии являются основным поставщиком энергетической валюты клетки — АТФ. Недостаток АТФ сказывается на таких энергозатратных процессах как протеасомальная деградация поврежденных белков, аутофагия, репарация повреждений ДНК. Активная протеасома и аутофагия необходимы для устранения поврежденных белков и структур клетки. Кроме того, дефектные митохондрии образуют большое количество свободных радикалов, приводящих к перекисному окислению липидов мембран, карбонилированию белков, окислительному повреждению оснований ДНК.

Карбонилированные белки становятся гидрофобными и начинают агрегировать. Продукты перекисного окисления липидов взаимодействуют с белковыми агрегатами и ДНК, образуя перекрестные сшивки. Нерастворимый продукт взаимодействия окисленных белков и липидов — липофусцин, поврежденные митохондрии и агрегаты белков — накапливаются в лизосомах, структурах клетки, предназначенных для переваривания внутриклеточного мусора. Этот процесс носит название аутофагии. Для активации литических ферментов лизосом необходима кислая среда. Скопление непереваренных структур приводит к ингибированию протонного насоса лизосом и они утрачивают способность к аутофагии, что приводит к еще большему скоплению внутриклеточного мусора и утрате контроля качества митохондрий. Порочный круг замыкается.

Помимо контроля качества внутриклеточных структур, аутофагия является процессом, в результате которого голодающая клетка восполняет запасы аминокислот для синтеза новых белков. На поверхности лизосом находится мультибелковый комплекс киназы mTOR, который активирует синтез новых белков, рост и деление клеток при наличии в клетке достаточного количества аминокислот, таких как метионин. В то же время киназа mTOR подавляет аутофагию, осуществляющуюся при участии лизосом.

При активации mTOR клетка гипертрофируется — увеличивается в размерах. В ней происходит ускорение биосинтеза белка, часть из которых не успевает приобретать нативную конформацию и агрегирует, скапливаясь в эндоплазматической сети. В результате развивается ответ на неправильно свернутые белки (unfolded protein response) и стресс эндоплазматической сети (endoplasmic reticulum stress) — процесс, приводящий к старению или апоптозу. Активация mTOR приводит к ингибированию аутофагии, и, следовательно, к накоплению белковых агрегатов и дисфункциональных митохондрий.
Проблемы, связанные с дисфункциональными митохондриями и накоплением агрегатов белков (амилоида) и липофусцина, преобладают в постмитотических (неделящихся) клетках, таких как нейроны и мышечные волокна.

В делящихся клетках, к которым относятся стволовые клетки, клетки эндотелия сосудов, кишечного и кожного эпителия, фибробласты, ключевую роль их старении играет генетическая нестабильность, которая возникает при ошибках, связанных с удвоением ДНК и процессом деления.

Укорочение теломер, блокирование репликационной вилки, дезаминирование метилцитозина, транспозиции мобильных генетических элементов, окислительные повреждения нуклеотидов, сшивки ДНК-белок и ДНК-ДНК, одно- и двухцепочечные разрывы нитей ДНК приводят к накоплению мутаций, эпимутаций и поломкам хромосом. Все эти процессы лежат в основе подавления экспрессии жизненно важных генов, репликативного и стресс-индуцированного клеточного старения, в том числе стволовых клеток.

Старение связано не только с повреждением и накоплением мутаций в ДНК, но и с эпигенетическими сдвигами. Эпигенетические изменения — это изменения в ДНК, не связанные с изменением последовательности нуклеотидов. Сюда можно отнести изменение уровня метилирования ДНК (модификация, выключающая активность гена или целого сегмента хромосомы), модификацию гистоновых белков (защищающих и регулирующих активность молекулы ДНК), изменение спектра некодирующих РНК. Эпигенетические изменения при старении отвечают за тканеспецифическое изменение экспрессии около 10% генов нашего генома.

Стареющие клетки выделяют провоспалительные цитокины, проонкогенные факторы роста и металлопротеиназы, разрушающие ткань и вызывающие системные изменения в организме. Разрушение матрикса и изменение соотношения ростовых факторов в микроокружении стволовой клетки (стволовой нише) приводит к аберрантной диференцировке, при которой вместо необходимых для регенерации ткани типов клеток возникают другие, не являющиеся необходимыми. Проонкогенные и провоспалительные факторы совместно с генетической нестабильностью способствуют опухолевому перерождению стволовой клетки. Воспалительные процессы подталкивают стволовые клетки к несимметричному делению, в результате которого уменьшается количество стволовых клеток в ткани.

Воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте, связанные с неправильным режимом питания или нездоровой пищей, приводят к обеднению и качественному перерождению микрофлоры, в пользу более патогенных видов, например к активизации Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis и Escherichia coli. Такие изменения через активизацию рецепторов TLR на поверхности клеток индуцируют активность ключевого транскрипционного фактора воспаления — NF-kB, который запускает секрецию провоспалительных цитокинов, оказывающих воздействие на весь организм.

Хронические воспалительные процессы, возникающие с возрастом в результате действия патогенной микробиоты, высвобождения фрагментов поврежденных митохондрий, циркуляции конечных продуктов гликирования и их взаимодействия с RAGE, секреторного фенотипа сенесцентных клеток, вызывают системные изменения в организме, в том числе в головном мозге. Цитокины воспаления активируют клетки микроглии, клетки иммунного происхождения в ткани головного мозга. Активированные воспалением клетки микроглии негативно влияют на функцию гипоталамуса — ключевого нейро-эндокринного регулятора физиологических функций организма, коры больших полушарий, отвечающих за когнитивные процессы, и гиппокампа, отвечающего за память и отсутствие депрессии. В этих процессах ключевую роль также играет транскрипционный фактор NF-kB.

Профессор РАН, д.б.н., Москалев А.А.

О старении в схемах