Физиология

Профессор Холлосзи изучал 18 членов Общества ограничения калорий, которые в течение шести лет практикуют низкокалорийную диету (1100–1950 кал в день). 18 человек из контрольной группы ежедневно потребляли 1975–3550 кал в день, что более типично для американцев. Цели исследования — определить влияние ограничения калорийности на здоровье и процессы старения в организме человека. Показатели кровяного давления и уровня холестерина у американцев среднего возраста, соблюдавших низкокалорийную диету, были типичными для гораздо более молодых людей. Уровень С-реактивного белка — маркера воспаления, у испытуемых был в 12,5 раз меньше, чем у человека среднего возраста. Кроме того, группа профессора Холлосзи изучала долгосрочные последствия ограничения калорий или белка на концентрацию в сыворотке крови IGF-1 и IGFBP-3 у людей. В результате экспериментов было показано, что в отличие от грызунов, долгосрочное серьезное ограничение калорийности не уменьшает концентрацию в сыворотке крови IGF-1 и отношение IGF-1: IGFBP-3 у людей. Также выяснилось, что потребление белка является ключевым фактором, определяющим регуляцию IGF-1 у людей. Исследования показали, что ограничение калорий значительно снижает риск атеросклероза и диабета, а также уровень воспаления. Таким образом, возможно, сокращение потребления белка может стать важным компонентом противоопухолевых и противовозрастных диет.

Под руководством доктора Гарольда Франча были исследованы пути разрушения белков, подавляемые при развитии диабета, в том числе и шаперон-зависимая аутофагия. Значительная часть белков, жизненно-необходимых для нормального функционирования почек, содержат в себе пентапептид KFERQ и, как следствие, являются прямыми мишенями для шаперон-зависимой аутофагии (ШЗА). Также мишенями для ШЗА являются некоторые сигнальные пептиды, холинкиназа и фосфотидилхолин трансфераза, участвующие в синтезе фосфолипидов. Нарушения в деградации таких белков может приводить к развитию диабетической реакции. Действительно, как было показано на больных диабетом крысах, происходит существенное изменение функциональной активности аппарата ШЗА. Так, протеолитическая активность в клетках больных мышей снижается на 41%, содержание белков в клетке, несущих мотив KFERQ, возрастает на 38%. Параллельно с этим в клетках больных животных снижается содержание LAMP2A и hsc73 на 25 и 81% соответственно. Таким образом, одним из механизмов, запускающих развитие приобретенного диабета, является нарушение в нормальном функционировании аппарата шаперон-зависимой аутофагии.

Группа Луиджи Фонтана исследует, каким образом серьезное ограничение калорий, диета на основе растений, а также упражнения на выносливость влияют на сердечно-сосудистые функции, воспаление, иммунитет, устойчивость к глюкозе, метаболизм костей и качество жизни. Группа Луиджи Фонтана изучала, как потеря веса с помощью ограничения калорий и физических упражнений влияет на диастолическую функцию. В течение года ограничение калорийности и физические упражнения вызвали 12-процентную потерю веса у здоровых, не полных (индекс массы тела= 23.5–29.9 kg/m2) мужчин и женщин в возрасте 50–60 лет. Результаты медицинского обследования (регистрация транс-митрального потока Допплера и отображение ткани Доплера) показали, что это благотворно отразилось на функциях сердца. Группа Луиджи Фонтана также исследовала влияние ограничения калорий и физических упражнений на факторы риска коронарных болезней сердца. Факторы риска коронарной сердечной болезни увеличиваются с повышением веса тела. Результаты экспериментов группа Луиджи Фонтана показали, что потеря жира, вызванная отрицательным балансом энергии, улучшает все метаболические факторы риска коронарной сердечной болезни. При этом риск коронарной сердечной болезни снижался вне зависимости от того, чем был вызван отрицательный энергетический баланс — ограничением калорийности или физическими упражнениями.

Несколько лет назад в лаборатории доктора Тревиса был клонирован один из генов цикла родопсина, кодирующий АТФ-связывающий кассетный переносчик (ABCR). Мутация в человеческом гене ABCR вызывает наследственную детскую слепоту, называемую болезнью Стадгардта. В настоящее время в лаборатории изучается молекулярная этиология болезни Стадгардта и разрабатывается рациональная фармакологическая терапия этого заболевания. Мыши с нокаутной мутацией в гене abca4 в больших количествах аккумулируют токсичные липофусциновые пигменты в эпителии сетчатки. Обработка этих мышей фенретинидом, ингибитором транспорта витамина, А в ткани глаза, блокировала образование этих токсичных пигментов. Ученые выдвигают гипотезу о том, что дополнительное получение витамина, А с пищей может ускорять образование липофусцина у мышей линии abca4(-/-). В эксперименте были использованы мыши дикого типа и мутантные мыши, которых содержали на нормальном и обогащённом витамином, А рационах. В результате было обнаружено, что у мышей дикого типа и линии abca4(-/-), получавших богатую витамином, А пищу, содержание липофусцина в эпителии сетчатки были значительно выше, чем в контрольных группах. Таким образом, витамин, А не должен применяться при лечении пациентов с мутациями ABCR4, или страдающих от других заболеваний, связанных с накоплением липофусцина в эпителии сетчатки.

Ограничение калорийности питания в отсутствие недоедания является единственным известным вмешательством, которое надежно увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни разнообразных организмов, включая млекопитающих. Группа профессора Келлера исследовала влияние ограничения калорийности на пути убиквитин-протеасомы (UPP) в сердце. Исследователи сделали вывод, что ограничение калорийности значительно уменьшило возрастные ухудшения в зависимой от протеасом деградации белка, и уменьшило возрастные увеличения количества в убиквитинилированного, окисленного, и сумоилированного белка в сердце. Интересно, ограничение калорийности значительно не увеличивало выражение протеасомных подъединиц 20S или протеасомного фактора созревания (POMP-1). Эти данные демонстрируют влияние старения и ограничение калорийности питания на биогенетику протеасом и сумоилирование в сердце. Кроме того, исследования группы профессора Келлера показали, что при старении повышаются уровни убиквитилированного белка в селезенке, а ограничение калорийности питания способствует значительному снижению этих показателей. Можно предположить, что сохранение UPP может быть потенциальным механизмом положительного воздействия ограничения калорийности на сердечно-сосудистую систему.

Исследования лаборатории доктора Дэвидсон сфокусированы на наследственных генетических заболеваниях, которые вызывают дисфункции центральной нервной системы, в т. ч. на лизосомальных заболеваниях. Поздний младенческий неврональный цероид-липофусциноз (LINCL) вы-ывает мутация в гене CLN2, который кодирует лизосомальную протеазу трипептидилпептидазу (TPP1), что приводит к накоплению в нейронах липофусцина. Доставка ферментов через спинно-мозговую жидкость, являющаяся потенциальным альтернативным маршрутом к центральной нервной системе, пока ещё не была изучена в случае LINCL. Доктор Дэвидсон с коллегами проверили эффективность внутрижелудочковой доставки TPP1 у мышей с LINCL. Было обнаружено, что в результате фермент распределялся в нескольких участках мозга подвергнутых лечению мышей. При этом животные демонстрировали ослабленные нейропатологические признаки. Фермент-замещающая терапия в настоящее время доступна для лизосомных заболеваний, затрагивающих периферические ткани, но пока ещё не была использована для лечения заболеваний, затрагивающих центральную нервную систему. Полученные данные показывают, что внутрижелудочковая доставка фермента в центральную нервную систему является выполнимой и может иметь высокое терапевтическое значение.

Группа профессора Минг-Фу Ванга изучает влияние компонентов полуферментированного (чёрного китайского) и зелёного чая на дефицит памяти и патологические изменения мозга у быстро стареющих мышей (линия SAMP8). Шестимесячные мыши опытных групп получали чёрный китайский чай, зелёный чай или воду в качестве единственного источника жидкости в течение 16 недель. Кроме того, у них наблюдалось увеличение антиоксидантной ёмкости сыворотки крови. Результаты исследований показали, что у мышей, получавших оба вида чая, произошло восстановление функций памяти, уменьшилось количество очагов губчатой дегенерации и содержание липофусцина. Таким образом, ученые сделали вывод, что защитные компоненты чая способствуют уменьшению нарушений когнитивных способностей, дегенеративных изменений мозга и процессов старения у мышей линии SAMP8 и представляют собой перспективный объект для дальнейших исследований.