Генная инженерия

Многие заболевания митохондрий вызваны структурными и функциональными изменениями комплекса I. Поэтому основной целью исследований группы Такао Яги является разработка терапии для компенсации дефекта этого комплекса. Наиболее перспективным методом является трансфекция геном НАДН дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), который состоит из одной субъединицы (Ndi1) для переноса электронов на убиквинон-10 в митохондриях млекопитающих. При использовании линии мутантных клеток китайского хомячка CCL16-B2 с дефектным геном, кодирующим комплекс I, сотрудники лаборатории Такао Яги успешно провели трансфекцию митохондрий этих клеток геном NDI1. В трансфицированных клетках с функционально активной дегидрогеназой NDI1 и здоровых клетках (контроль с интактным геном комплекса I) отмечали перенос электронов при использовании в качестве субстратов глутамата и малата. Поэтому трансфекция геном NDI1 открывает новые возможности для лечения митохондриальных заболеваний с помощью генной терапии.

Ян Хоймейкерс изучает воздействия на репарацию ДНК и стабильность генома млекопитающих. В частности, он клонировал первый из многих человеческих генов репарации ДНК и обнаружил существенную эволюционную консервативность систем репарации ДНК вообще. Это обеспечило основание для разъяснения механизма репарации путем вырезания нуклеотидов (NER). Кроме того, он установил молекулярные основы множества человеческих NER синдромов. Его команда внесла большой вклад в изучение стабильности генома. Ян Хоймейкерс установил функцию ключевых факторов в NER, например, роль комплекса ERCC1/XPF эндонуклеазы, показал, что XPC комплекс — первичный фактор узнавания повреждения и обнаружил новый механизм регулирования NER повреждением ДНК.Некоторые мыши несут те же самые мутации, которые найдены у NER-пациентов, и имеют подобные фенотипы. Изучение этих мутантных мышей ценно для понимания воздействия повреждения и репарации ДНК на канцерогенез и мутагенез и обнаруживает сильную связь со старением. У условных мутантов было вызвано ускоренное старение определенных органов/тканей. С помощью анализа профиля экспрессии, был идентифицирован мощный «ответ выживания» у быстро стареющих мутантных мышей, перенаправляющий ресурсы от роста и пролиферации на защиту. Этот ответ обеспечивает довольно легкое старение, противодействует раку и может быть вызван постоянным повреждением ДНК. Эти результаты расширяют понимание молекулярных основ старения. В настоящее время в рамках этого проекта ведется идентификация биомаркеров и веществ, которые способны предотвратить многие связанные со старением болезни, включая рак.