Перевести на Переведено сервисом «Яндекс.Перевод»

Системная биология

База данных
Генетика, механизмы и эволюция старения

Исследования Марка Татара направлены на понимание генетики, механизмов и эволюции старения. Особое внимание уделяется инсулиновому сигналингу. Каким образом физиологические и демографические функции могут ухудшаться с возрастом, в то время как естественный отбор неустанно увеличивает средний уровень здоровья? И как эволюция привела к фантастическим различиям продолжительности жизни, которые мы наблюдаем среди индивидуумов, видов и таксонов? Ответы на эти вопросы по мнению профессора Татара заключены в понимании того, как именно отбор воздействует на структурированные по возрасту популяции, и в понимании того, как экспрессия генов влияет на здоровье организма. Результаты экспериментов на C.elegans позволяют заключить, что сигналы, поступающие от гонад, регулируют продолжительность жизни и чувствительность к инсулину у этого вида, а также то, что регуляция процесса старения сигналами, поступающими от гонад -эволюционно консервативная черта.

Демографические прогностические исследования

Старение поколения демографического взрыва и увеличение продолжительности жизни стали причиной кардинального демографического сдвига в США. В официальных прогнозах правительства, тем не менее, увеличение продолжительности жизни недооценивается. Ольшански с соавторами были проведены демографические прогностические исследования продолжительности жизни в США, главным образом, сдвигов, которые ожидаются к середине столетия на новом наборе популяций. Прогноз был составлен с использованием подхода когорта-компонент, с допущением, что на риск смерти в течение следующих нескольких десятилетий будут оказывать влияние успехи биомедицинских технологий, которые либо позволят увеличить возраст начала развития и замедлить прогрессию тяжелых возрастных заболеваний, либо замедлить процесс старения как таковой. Полученные результаты по старению популяции также анализируются в свете экономических затрат, а также перспектив развития здравоохранения, которые помогут преодолеть негативные последствия демографических изменений. Был сделан вывод, что продолжительность жизни возрастет не на 3,1 года, как предполагается в официальных прогнозах, а на 7,9 года.

Исследования генетики старения с использованием данных больших лонгитюдных исследований

Исследования генов долголетия, проводившиеся до сих пор, часто приводили к неоднозначным результатам из-за маленького числа долгожителей и проблем с поиском подходящей контрольной группы сравнения. Поэтому ученые разных стран объединились в исследовательский консорциум под названием «Когорты для изучения болезней сердца и старения в геномной эпидемиологии» (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology, CHARGE). Исследователям удалось объединить данные геномных исследований пяти крупных проспективных когортных исследований США и Европы, включая знаменитое Фрамингхэмское исследование. Размер полученной выборки позволил грамотно спланировать эксперименты по широкомасштабному сканированию генома в поиске ассоциаций генов с различными болезнями старения, а также с долголетием. До сих пор исследования по поиску генов долголетия основывались на сравнении долгожителей со сравнительно молодым контролем, относящимся к другому поколению, что вызывало сложности с трактовкой полученных результатов и создавало предпосылки для появления артефактов. Наличие генетического материала, полученного задолго до проведения геномного анализа, решает данную проблему. Участниками консорциума является несколько десятков ученых. Исследованием генов долголетия занимаются Джоанна Мурабито (медицинская школа Бостонского университета), Майкл Провинс (Университет Вашингтона в Сент-Луисе) и Элад Зив (университет Калифорнии в Сан-Франциско). В общей сложности были собраны данные о геноме 38000 человек. Ученые уже приступили к поиску генов, ответственных за дожитие до девяноста и более лет, проводя сравнение геномов долгожителей и лиц из того же когортного исследования, проживших менее 80 лет.

Изучение старения как комплексного явления, построение математических моделей

Центральной идеей работы доктора Кирквуда является идея о старении как о комплексном явлении, зависящем от генетики, окружающей среды и случайных явлений. Ключевым моментом эволюционного формирования феномена долгожительства является приобретение видом пула клеточных механизмов, обеспечивающих наибольшую устойчивость к стрессовым воздействиям. Данная парадигма хорошо прослеживается при сравнении физиологии и биохимии коротко- и долгоживущих видов. В сфере научных интересов доктора Кирквуда находится изучение эволюционных и генетических аспектов старения. В качестве предпосылок развиваемой им теории выдвигается:1) старение является эволюционным ограничением (чем-то вроде налога) на возможности соматической регенерации и целостности организма для смещения акцента жизнедеятельности в направлении репродуктивной функции,2) старение развивается как накопление с течением жизни повреждений клеток и тканей,3) старение обусловлено набором механизмов подобно тому, как поддержание соматической целостности также осуществляется разными путями, 4) генами, определяющими скорость старения и долгожительство, являются гены, отвечающие за поддержание гомеостаза в организме,5) процесс старения в принципе стохастичен, тогда как долгожительство программируемо генами,6) максимальная продолжительность жизни не жестко фиксирована, она достаточно гибка и поддается влиянию внешних воздействий. По мнению профессора Кирквуда сама концепция современного развития науки о старении может быть сформулирована в 10 выводах или замечаниях, подытоживающих современные знания и предлагаемые в качестве базиса для дальнейших исследований: 1) старение — это высоко-дифференцированный и модифицируемый процесс. Необходим поиск способов влияния на его течение.2) инвестиции в исследования в области старения должны быть значительно увеличены в связи с развитием проблемы старения населения.3) необходимо направленное формирование общественного мнения для осознания социумом важности повышения уровня жизни пожилых людей.4) исследования в области старения должны становиться все более комплексными для адекватного отражения сущности проблемы.5) исследователи должны концентрировать внимание на ранних, обратимых этапах развития старения для создания методов предотвращения возникающих патологических изменений.6) особое внимание следует уделять части популяции, которая характеризуется выраженным долгожительством.7) необходимо создание служб максимально быстрого и полного донесения результатов исследований в области старения до общества.8) развитие информационных технологий, позволяющих использовать результаты исследований при проектировании окружающей среды обитания пожилого населения.9) ясная и четкая политика финансирования и распределения служб поддержки пожилого населения и исследовательских групп.10) Важно, чтобы исследования в области старения управлялись и производились как единое целое, без разбивки по научным дисциплинам. Именно такой подход обеспечит прогресс в решении проблемы старения как на индивидуальном, так и общественном уровне. Одним из направлений работы профессора Кирквуда является приложение математического моделирования к биологии старения и стандартизация биологических данных.

Создание классификации причин смертности, сравнитеотная биология

Несмотря на то, что болезни вызываются многими причинами (например, генетическими, токсинами и микроорганизмами), старение также является одной из таких болезней. Заболевания, вызываемые не старением, излечимы и их патогенез известен (например, оспа). Старение, тем не менее, не преставляет собой одно заболевание, его причины — стохастические (случайные) и неслучайные (нестохастические). Карнес с соавторами предпринял попытку классификации причин смертности. Особое внимание уделялось внутренним причинам, которые являются прямым следствием нарушения хода биологических процессов, и внешних причин, которые вызываются факторами окружающей среды. С помощью данных, полученных у мышей, собак и человека, было показано, что эта классификация смертности привносит биологическую компоненту в математические модели, которые обычно используют для анализа обусловленной старением смертности, а также обогащает фактическое содержимое прогнозов уровня смертности, полученных при помощи этих моделей, и помогает сравнивать смертность в различных популяциях, разделенных во времени или географически. При использовании математических моделей многие исследователи пришли к выводу, что предела для увеличения продолжительности жизни не существует, как и не существует нижнего предела для снижения уровня смертности. Кроме того, по их оценкам, в 21 веке продолжительность жизни достигнет 100 лет. Карнес с коллегами сделали попытку оценки состоятельности этих утверждений с биологической точки зрения. Для этого были исследованы временные аспекты биологических явлений у трех видов млекопитающих. Было показано, что: 1) физиологическое угасание репродуктивной функции неизменно наблюдается в возрасте менее, чем одна треть от средней продолжительности жизни; 2) физиологические параметры у человека при старении снижаются на 80% от своего функционального максимума к возрасту 80 лет; 3) молодые и старые организмы могут быть дифференцированы по патологиям, обнаруживаемым после смерти. Предложенная классификация, основанная на генезе причин (внутренние или внешние), позволит структурировать и направлять исследования обусловленной старением смертности. Биологические свидетельства говорят в пользу того, что организмы нормально функционируют в течение определённого периода времени, который ограничивает продолжительность жизни отдельных организмов и популяций.

Разработка системного подхода к борьбе со старением, основная идея в периодическом удалении накопившихся повреждений

Обри ди Грей является разработчиком концепции SENS — «стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (Strategies for Engineered Negligible Senescence). В качестве мишеней для воздействий выбраны именно сами повреждения, а не процессы, которые к ним приводят, в силу сложности и огромного количества этих процессов, непредсказуемости последствий таких вмешательств, а также благодаря тому, что периодическая «починка» повреждений сама по себе и будет являться решением проблемы старения. 7 типов нарушений функционирования организма:1) мутации ядерной ДНК, приводящие к различным дисфункциям органов или напрямую к раку; 2) аналогичные мутации митохондриальной ДНК;3) накопление в клетках продуктов жизнедеятельности («мусора»), неспособных повторно включиться в клеточный метаболизм;4) аналогичное накопление продуктов жизнедеятельности, но уже вне клеток;5) уменьшение в организме пула клеток некоторых тканей, имеющих ограниченную способность к восстановлению;6) появление устойчивых к смерти клеток, неблагоприятным образом влияющих на окружающую ткань;7) потеря функциональной гибкости клетками тканей под влиянием клеточного окружения. Периодическое очищение организма от накопившихся повреждений может снижать риск побочных эффектов от хронической терапии. Системный подход к решению проблемы старения по мнению доктора ди Грея заключается в необходимости «починки» 7 типов повреждений, которые накапливаются в организме человека в следствие метаболических процессов. Целью регенеративной инженерии является восстановление структурно-функционального состояния молодости, не через замедление накопления повреждений старения, но с помощью периодических удаления, восстановления, замещения или обезвреживания этих факторов, до того как они будут способны перерасти в патологию.

Поиск биомаркеров старения, исследования влияния метаболизма гормона роста и инсулина на процессы старения

Целью исследований Нира Барзилая является поиск биологических маркеров долголетия и идентификация генов, ответственных за долголетие человека. Исследования проводятся на генетически гомогенной популяции евреев Ашкенази, доживших по крайней мере до 95 лет и сохранивших хорошее здоровье. У детей долгожителей, имеющих болезни старческого возраста, размер частиц липопротеинов оказался меньше, чем у здоровых детей. В настоящее время доктор Барзилай проводит более детальное исследование обнаруженного явления с использованием методов генетического анализа. Другое направление исследований ученого связано с изучением генных полиморфизмов метаболизма гормона роста и инсулин-зависимого фактора роста. Исследования низших организмов (нематод и плодовых мушек) показали, что этот путь метаболизма является эволюционно одним из наиболее древних путей метаболизма, связанных с долголетием. Так, было обнаружено, что у долгожителей, а также их детей чаще наблюдается более крупный размер частиц липопротеинов высокой и низкой плотности, а также повышенный уровень липопротеина высокой плотности («хорошего» холестерина) в крови. Было обнаружено монотонное повышение частоты определенных генов с возрастом (гены транспортного белкахолестеринового эфира, CETP, аполипопротеина С-3, APOC-3, адипонектина ADIPOQ), что указывает на селективную выживаемость индивидуумов, несущих эти гены. Ограничение калорий предотвращает возрастное увеличение массы тела и задерживает начало возрастных болезней, включая диабет (1,2 типов), тогда как избыток питательных веществ приводит к тучности и неблагоприятным метаболическим последствиям. Группа Нира Барзилая искала подтверждение гипотезы о том, что субстратная чувствительность с возрастом меняется, и это могло бы связать между собой процесс старения, питательный поток и устойчивость к инсулину. Хорошо изученный путь субстратной чувствительности — биосинтетическая магистраль гексозаминов (БМГ), которая выражена во всех клетках и органах, кроме печени. Обычно, только 1% внутриклеточной глюкозы, которая преобразована во фруктозу-6-фосфат (F-6-P), входит в БМГ, и основным конечным продуктом этого пути является уридин-дифосфогкюкоза-n-ацетилглюкозамин (UDP-Glc-NAc), субстрат для большинства реакций гликозилирования. Изменения в основных носителях энергии, таких как глюкоза, свободные жирные кислоты, или аминокислоты, каждый отдельно или в комбинации, приводят к увеличению движения через БМГ. Образование большого количества UDP-Glc-NAc приводит к расширенному связанному гликозилированию нескольких факторов транскрипции, таких как SP-1.Биохимические пути, способные к «ощущению» пригодности питательных веществ, поддерживают гомеостаз и в организме в целом, и на клеточном уровне. Вероятно, клеточная устойчивость к инсулину ограничивает пригодность потока глюкозы, что может быть адаптивным ответом, регулирующим хранение и распределение питательных веществ. Исследования показали, что благоприятные воздействия ограничения калорий связаны с абсолютным числом потребляемых калорий, а не с определенным распределением макропитательных веществ (содержание в пище жиров, углеводов или белков).