Эндокринология

Во время старения происходит уменьшение содержания гормона роста (ГР) и инсулин-подобного фактора роста-I, дефицит эстрогена у женщин, уменьшение тестостерона у мужчин, уменьшение безжировой массы тела, увеличение массы жира, и другие изменения, связанные с дефицитом гормона роста. Лечение непожилых людей с дефицитом ГР при помощи рекомбинантного человеческого ГР (rhGH) улучшает отношение мышечной и жировой ткани тела, мышечную силу, физическую выносливость, плотность костей, и уменьшает холестерин в крови и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако терапия rhGH часто сопровождается синдромом запястного канала, периферийными отёками, суставными болями и опуханиями, гинекомастиями, нетерпимостью к глюкозе, и возможно, увеличивает риск возникновения рака. Данные показывают, что низкий уровень тестостерона у мужчин старших возрастов коррелирует с потерей безжировой массы тела и мускульной силы, и увеличением объема жировой массы тела. Возможно, низкий уровень тестостерона также связан с уменьшением плотности костей, потерей чувствительности к инсулину, и ухудшением познавательной и эмоциональной сферы, и снижением сексуальной функции. Необходимо проведение дополнительных исследований влияния гормона роста на функционирование организма, его положительного и отрицательного воздействия. Восполнение тестостерона у пожилых мужчин показывает некоторые положительные эффекты на каждую из этих переменных.

В группе исследователей под руководством профессора Пентии Туохимаа (Pentii Tuohimaa) проводятся работы по изучению влияния метаболизма витамина D на процессы старения и развитие связанных с возрастом заболеваний. Клинические данные показывают, что недостаток витамина D (3) связан с увеличенным риском некоторых заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и Паркинсона, сезонные эмоциональные расстройства и шизофрению. В соответствии с этим, в последних исследованиях на животных и исследованиях с участием людей было выдвинуто предположение, что недостаток витамина D приводит к неправильному развитию и функционированию ЦНС.Ученые группы Пентии Туохимаа исследовали взаимосвязь старения и нарушения гормональной функции метаболизма витамина D (3) у мышей с удаленным геном рецептора этого витамина. Мышей содержали на специальной поддерживающей диете и анализировали их рост, состояние кожи и морфологию мозжечка, и общую двигательную активность. Также анализировалась экспрессия связанных со старением генов, таких как Fgf-23, ядерного фактора kappaB (NF-kappaB), p53, инсулин подобного фактора роста 1 (IGF1) и IGF1 рецептора (IGF1R) — в печени, klotho — в печени, почке и тканях простаты. Эксперименты выявили у мышей несколько связанных со старением фенотипов: более плохое выживание, раннее облысение, утолщение кожи, увеличение сальных желез, развитие эпидермальных кист, снижение с возрастом экспрессии всех генов, в том числе генов, связанных со старением. В целом, нарушения баланса в системе кальциферола, по-видимому, служат причиной нарушений функционирования ЦНС, включая преждевременное старение. Результаты исследований показали, что генетическое удаление гена рецептора витамина D(3) вызывает преждевременное старение мышей и что гомеостаз витамина D(3) регулирует физиологическое старение.

Дегидроэпиандостерон (ДГЭА), один из основных стероидных гормонов, который синтезируется в мозгу de novo. Предполагается, что ДГЭА является нейроактивным фармакологическим веществом потенциально препятствующим старению. Заметная особенность старения — увеличение моноаминооксидазы (MAO), которая коррелирует с увеличением перекисного окисления липидов в стареющем мозге крысы. Прогрессивное накопление липофусцина в нейронных клетках — также одно из самых характерных возрастных изменений. В лаборатории нейробиологии, Школы Биологических наук, Университета имени Джавахарлала Неру, Индия было показано, что нормальное старение связано с заметным увеличением активности моноаминоксидазы, перекисного окисления липидов и накопления липофусцина. При этом применение ДГЭА значительно уменьшает активность моноаминоксидазы, окисление липидов и накопление липофусцина в мозге стареющих крыс, снижается вес старых крыс. Эффект ДГЭА может свидетельствовать о его антиоксидантной активности, также как активности против ожирения, против накопления липофусцина, против перекисного окисления липидов. Результаты этого исследования могут использоваться для фармакологической модификации процесса старения и развития новых лекарственных препаратов для коррекции возрастных заболеваний. Существенное падение концентрации ДГЭА с возрастом ассоциируется с уязвимостью нейронов к нейротоксическим воздействиям.

Большая группа американских ученых с участием Анабель Родригес проводила анализ концентрации андрогенов и оценку метаболического синдрома в различных возрастных группах у мужчин — 20–39 лет, 40–59 лет, 60-79лет и 80–94 года. Результаты показали, что частота встречаемости метаболического синдрома в этих возрастных группах составила соответственно 4, 21, 21 и 18%.Общая концентрация тестостерона и глобулинов связывания половых гормонов (SHBG) обратно пропорциональна вероятности развития метаболического синдрома в последующие 5,8 лет. А индекс свободного тестостерона и индекс массы тела положительно коррелирует с частотой проявления метаболического синдрома. Низкий общий уровень тестостерона и глобулинов связывания половых гормонов предсказывает высокий риск возникновения метаболического синдрома. Таким образом, возникновение метаболического синдрома связано не с возрастом, а, скорее, с понижением уровня андрогенов.

Группа доктора Парка выявила взаимосвязи уровня определенных адипоцитокинов с метаболическим синдромом у женщин в постменопаузе. Значимые различия концентрации в плазме крови были выявлены только для ТНФ-альфа, который оказывает модулирующее воздействие на углеводный, липидный обмен и влияет на многие другие факторы, вовлеченные в патогенез инсулинорезистентности. Доказана ключевая роль этого цитокина в генезе инсулинорезистентности, особенно в отношении развития ожирения, связанного с развитием диабета 2 типа. Содержание в сыворотке ТНФ-альфа может быть полезным биомаркером для диагностики метаболического синдрома у женщин в постменопаузе и потенциальной мишенью для геропротекторной терапии.

Изменение образа жизни и избыток продовольствия в развитых странах привели к развитию у населения расстройств со сложной патофизиологией, затрагивающей эндокринные свойства висцеральной жировой ткани — дислипедимия, инсулин резистентность и гипертония — объединенные в так называемый метаболический синдром. Эти расстройства могут приводить к появлению сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистой болезни. У мужчин, вклад в развитие метаболического синдрома может внести дефицит тестостерона. В свою очередь, состояние повышенного содержания инсулина в крови и ожирения ведут к сокращению семенниковой секреции тестостерона. Тестостерон имеет противоположные воздействия на генерацию мускульной и висцеральной жировой ткани, влияя на детерминацию стволовых плюрипотентных клеток и подавляя их развитие преадипоцитов. Некоторые, хотя не все, эпидемиологические исследования показывают, что прием тестостерона может быть полезен в предотвращении или уменьшении метаболического синдрома у стареющих мужчин с поздним гипогонадизмом, и у пациентов с гипогонадизмом и сахарным диабетом 2 типа, но для подтверждения этих гипотез необходимы расширенные контролируемые исследования. Тестостерон оказывает защитный эффект на бета клетки поджелудочной железы, который возможно опосредуется андроген-рецепторными механизмами и влиянием воспалительных цитокинов.

Исследования мутантных мышей имеют неоценимое значение для понимания механизмов, лежащих в основе долголетия. Было показано, что гормон роста (ГР) и инсулин-подобный фактор роста (IGF) играют ключевую роль в таких физиологических процессах, которые вносят вклад в старение организма, в частности — метаболизме глюкозы, регулировании состава тканей тела и защите клеток. Исследования мутантных мышей с различными мутациями в генах регуляции ГР или IGF1 в разных лабораториях показали, что существуют различия и в направлении и в величине выраженности различий вплоть до изменения продолжительности жизни. Мыши нокаутные по рецептору гормона роста, например, имеют нарушения в функционировании рецепторов ГР, поэтому передача сигналов ГР отсутствует. У этих мышей наблюдается отсутствие усиления механизмов антиоксидатной защиты, наблюдаемое у других ГР мутантов, но тем не менее продолжительность их жизни значительно длиннее чем у мышей дикого типа. Учеными исследовался метаболизм глутатиона (GSH) и метионина (MET) с целью определения степени их изменения у этих мутантных мышей по сравнению с карликовой мышью Ames, у которой наблюдается отсроченное старение и увеличение продолжительности жизни почти на 70%. Компоненты глутатиона (GSH) и метионина (MET) отличались у мышей GHR KO по сравнению с контрольным диким типом мышей. Результаты этих экспериментов говорят о том, что эти метаболические пути могут быть частично ответственны за различия, наблюдаемые в устойчивости к стрессу и способности реагировать на стрессоры, что в долгосрочной перспективе, затрагивает здоровье и продолжительность жизни.