Перевести на Переведено сервисом «Яндекс.Перевод»

Биология старения

База данных
Проблема восстановления хрящей при остеоартритах

Участие профессора Холландера и его группы в создании первой в мире биоинженерной трахеи состояло в приготовлении аутологичных хондроцитов. Монослойную культуру мезенхимальных стволовых клеток, взятых из костного мозга пациентки (BMSC), выращивали в хондрогенной среде, где клетки дифференцировались в хондроциты, а затем высевались на децеллюляризованный донорский каркас с помощью биореактора. Холландер с коллегами впервые показали, что хондрогенез взрослых стволовых клеток может индуцироваться синтетическим ингибитором рецептора ретиноевой кислоты — LE135, т. е. возможна фармакологическая регуляция хондрогенеза. Согласно гипотезе Холландера, для успешного встраивания хряща необходимо индуцировать миграцию безматричных хондроцитов между двумя тканевыми поверхностями. Была разработана система, состоящая из импланта хондроцит/коллагенового каркаса, расположенного между двумя хрящевыми дисками. Через 40 дней культивирования гистологический анализ показал однородность ткани на границе коллагенового каркаса. Таким образом, встраивание хряща может быть достигнуто с помощью описанного «сэндвича», что позволяет регулировать распределение хондроцитов между хрящевой тканью как реципиента, так и имплантируемого материала. Кроме того, созданная Холландером компания развивает клеточную терапию нарушенных хрящей мениска и проводит преклинические испытания техники восстановления менисков. Этот подход перспективен для ткане-инженерных имплантаций хрящей.

Исследование карнозина

В ходе исследований группы Алана Хипкиса установлено, что карнозин (β-аланил L-гистидин) способен замедлить старение и стимулировать обновление клеток в культуре человеческих фибробластов. Механизмы, с помощью которых такая простая молекула способна вызывать такие эффекты, до конца не выяснены за исключением ее антиоксидантных свойств. Возможно, что посттрансляционная модификация белков в клетке включает в себя присоединение карбонильных остатков с помощью активных форм кислорода и гликирование. Кумулятивный эффект данных изменений проявляется в виде старения клеток на биохимическом уровне. Результаты исследования показывают, что в дополнение к профилактической роли карнозина, он может участвовать в инактивации или устранении «старых белков», возможно, путем непосредственной реакции с карбонильными группами белков. Для названия этой реакции исследователи предложили термин «карнозинилирование» («carnosinylation»). В настоящее время карнозин уже используется как антиоксидант и хелатирующий агент. Не исключено, что «карнозилированные» белки превращаются в инертный липофусцин, расщепляются и выбрасываются в межклеточное пространство.

Ингибирование пиридоксамином и пирофосфатом формирования гликилированных белков in vitro

Учеными группы Билли Худсона былопоказано, что in vitro пиридоксамин и тиамин пирофосфат (витамины группы В) более эффективно ингибируют формирование AGE, чем аминогуанидин. Полученные результаты свидетельствуют, что витамины B1 и В6 могут применяться для борьбы с осложнениями диабета и при старении. Также установлено, что аминогуанидин ингибировал процесс гликилирования на поздних стадиях хуже, чем на ранних. Ученые предполагают, что интенсивная терапия пиридоксамином и тиамин пирофосфатом в сочетании с другими препаратами поможет в облегчении осложнений диабета за счет снижения степени гликилирования белков.

Терапевтическое воздействия на митохондрии, лизосомальный аппарат, ламин А (прогерин) и восстановление белков внеклеточного матрикса

Джон Фурбер занимается изучением проблемы старения уже на протяжении более 20 лет. Джон Фурбер — основатель компании Legendary Pharmaceuticals, занимающейся разработкой лекарств и методов генной терапии, восстановления нормальной работы клеточных органелл при расстройствах, связанных со старением. Приоритетными направлениями является изучение терапевтического воздействия на митохондрии, лизосомальный аппарат, ламин, А (прогерин) и восстановление белков внеклеточного матрикса. Огромный вклад в развитие изучения старения внесла схема cистемной биологии старения. Схема является основой для создания компьютерных моделей процессов старения.

Иммунология, восстановление функций тимуса при старении

Тимус млекопитающих отвечает за пролиферацию, созревание и селекцию наивных Т-лимфоцитов. При старении происходит деградация тимуса и снижение его функциональной активности — инволюция. Снижение функциональной активности тимуса происходит, в основном, за счет уменьшения количества лимфоцитов. Процессы старения затрагивают дифференцировку Т-клеток в тимусе на различных стадиях. У стареющих мышей увеличивается число DN1 клеток. Переход от ста-дии DN1 к стадии DN2 обуславливает цитокин IL-7, количество которого уменьшается в процессе старения тимуса. Для дифференцировки DN1 клеток в DN2 клетки IL-7 увеличивает экспрессию анти-апоптозного белка bcl-2. Однако, из-за активации bcl-2 при сверхэкспрессии IL-7 возможны гиперпролиферация лимфоидных клеток и развитие лимфом. Для этого стромальные клетки трансфицируют in vitro в генетическую конструкцию, экспрессирующую IL-7. После этого трансфицированные клетки стромы вводят в тимус, где часть из них встраиваются в ткань. При этом исследователи показали, что при таком способе трасфекции ex vivo не только происходит восстановление тимопоэза, но и отсутствуют нежелательные проявления, связанные со сверхэкспрессией IL-7 в периферийных клетках иммунной системы. Чтобы обойти эти проблемы и увеличить тимопоэз при старении, ученые под руководством доктора Томана предложили вводить в тимус стареющих мышей клетки стромы, секретирующие IL-7.

Влияние эстрогена и табачного дыма на скорость старения кожи

Доктор Таллер исследует механизмы старения кожи, связанные с изменением свойств внеклеточного матрикса. Известно, что при дефиците эстрогена обмен веществ в коже ухудшается, чем объясняется, к примеру, замедление заживления ран у пожилых людей. То же самое наблюдается у курильщиков. Группой Таллера было показано, что в регуляции данных изменений принимает участие фермент Матриксная металлопротеиназа (Matrixmetalloproteinase (MMP)-13). Исследования группы Таллера показали, что табачный дым и дефицит эстрогена увеличивали активность ММР-13 у старых мышей. Кроме того, у старых самок в составе коже снижалось содержание коллагена и эстрогеновых рецепторов. Следовательно, с возрастом организм мышей-самок становится более восприимчив к табачному дыму, это проявляется в том числе как снижение эластичных свойств кожи животных. А посредником данных процессов служит металлопротеиназа ММР-13. Необходимо дальнейшее исследование этих механизмов для поиска способов предотвращения нарушений регенеративных и эластических свойств кожи при старении.

Механизмы Т-клеточной и В-клеточной дифференцировки, идентификация факторов, влияющих на этот процесс при вирусных инфекциях и во время старения

Возраст-зависимые изменения в иммунной системе приводят к повышению чувствительности к инфекционным заболеваниям, к увеличению заболеваемости и смертности. Также, в пожилом возрасте резко снижается эффективность вакцинации, что ограничивает профилактику инфекционных заболеваний. Для усиления иммунитета при старении необходимо четкое понимание того, какие дефекты, какие механизмы в клетках иммунной системы ответственны за возраст-обусловленное ослабление активности иммунитета. Научная группа доктора Сьюзан Свейнпоказала, что CD4+ клетки стареющих мышей производят в 2 раза меньше цитокина IL-2 после активации комплекса антиген-АРС, чем здоровые мыши. Это приводит к меньшей клональной экспансии Т-клеток и к снижению продукции эффекторных цитокинов. В дальнейших работах было продемонстрировано, что Т-клетки памяти, полученные стимуляцией наивных стареющих клеток in vitro в присутствии IL-2 выживают, но существенно снижают уровень пролиферации и продукции цитокинов при повторном иммунном ответе. Кроме того, подобные Т-клетки памяти не способны участвовать в формировании гуморального иммунного ответа. Возраст-зависимое уменьшение хелперной активности CD4+ клеток приводит к дефектам клеток памяти CD8+, которые при повторном иммунном ответе погибают. Эти дефекты преодолеваются, если к клеткам in vitro добавить IL-2. Таким образом, нарушения функционирования наивных CD4+ клеток с последующими снижением генерации В-клеток и активации CD8+ клеток суммируются и приводят к уменьшению активности Т- и В-клеток иммунной системы после встречи с антигеном.

Влияние пиридоксина и пиридоксамина на гликозилирование и ингибирование образования АФК, а также перекисного окисления липидов

Целью исследований, проведенных группой Сушил Джейн, было изучение влияния пиридоксина (П) и пиридоксамина (ПМ) (две разновидности, в которых витамин В6 встречается в пищевых продуктах) на гликозилирование и ингибирование образования АФК, а также перекисное окисление липидов. Образование АФК оценивали с помощью уменьшения уровня цитохрома С глюкозой в буферном растворе. Для оценки эффекта in vitro эритроциты обрабатывали нейтральным раствором и раствором с высокой концентрацией глюкозы с пиридоксином и пиридоксамином. В результате исследований было показано, что витамин B6предотвращает гликозилирование белков и значительно снижает уровень перекисного окисления липидов в клетках в гиперосмотическом растворе глюкозы. Известно, что активные формы кислорода (АФК) являются факторами, вызывающими клеточные дисфункции и осложнения при диабете. Таким образом, пищевая добавка витамина В6 может снизить проявления старения клеток через гликозилирование при диабете.

Генетические особенности близнецов и различные заболевания с поправкой на возраст

Гипоактивность является фактором старения, а скорость укорочения теломер — показателем старения, поэтому сотрудники лаборатории под руководством Спектора проверили гипотезу, что физическая активность вне рабочего времени (за 12 месяцев) связана с длиной теломер в лейкоцитах здоровых людей. Было исследовано 2401 белокожих близнецов, из них 2152 женщины, и 249 — мужчины. Ученые установили, что длина теломер была прямо связана с физической активностью после поправок на возраст, пол, вес, курение, социоэкономический статус и физическую активность на работе. Теломеры у наиболее активных была на 200 п.н. длиннее, чем у наименее активных. Таким образом, сидячий образ жизни в совокупности с курением, избыточным весом и социоэкономическим статусом влияет на длину теломер и продолжительность жизни. Кроме того, ученые исследовали 1122 женщин европеоидной расы в возрасте 18–76 лет и выяснили, что длина теломер стабильно уменьша-лась с возрастом с частотой 27 пар нуклеотидов (п.н.) в год. Теломеры женщин, страдающих ожирением, были на 240 п.н. короче, чем у стройных. Была установлена следую-щая зависимость, что одна пачка сигарет в год укорачивала теломеры дополнительно на 5 п.н. Таким образом для предотвращения старения клеток важно поддерживать организм в тонусе с помощью физических упражнений и вести здоровый образ жизни.

Геропротекторные свойства антиоксидантов. Проект «Ионы Скулачева»

Одной из многочисленных причин старения, является накопление активных форм кислорода (ROS), и наибольшая их концентрация наблюдается в митохондриях — энергетических системах клетки. Одним из направлений работ Владимира Скулачева является разработка новых геропротекторов — митохондриальных антиоксидантов. Наиболее известным являются вещество SkQ1, сконструированное и синтезированное на основе пластохинона — вещества хлоропластов. На сердечных митохондриях in vitro было показано, что SkQ1 может восстанавливаться дыхательной цепью, то есть служить возобновляемым антиоксидантом многократного действия. Результаты исследований показали, что SkQ1 способен тормозить апоптоз клеток HeLa и фибробластов человека, вызванный Н2О2, увеличивать медианную продолжительность жизни у грибов Podospora anserina, рачков Ceriodaphnia affinis, дрозофил, а у мышей — до двух раз. На мышах и крысах было показано, что SkQ1 замедляет развитие таких признаков старения, как инволюция тимуса и фолликулярных клеток селезенки, уменьшение соотношения лимфоцитов и нейтрофилов в крови, остеопороз, катаракта, ретинопатия, глаукома, облысение, поседение, исчезновение эстральных циклов у самок и полового влечения у самцов и гипотермия. SkQ1 — это эффективный антиоксидант. Его задача — удаление из митохондрий избытка АФК, возникающих в процессе старения. Исследователи пришли к выводу, что антиоксидант SkQ1 снижает смертность на ранних и средних этапах старения и предотвращает появление большой группы старческих дефектов.

1 2 3