Нейромедицина

Основные нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, характеризуются патологическим накоплением одного или более полипептидов внутри или снаружи нейронов. Важной задачей является исследование регуляции протеолитического процессинга и контролирования экспорта белков в аксоны и синапсы. Это два ключевых аспекта, определяющих судьбу нормальных и патогенных белков. Группой Ральфа Никсона обнаружено, что самой ранней патологической реакцией нейрона при болезни Альцгеймера является дисфункция эндосомно-лизосомной системы, а именно изменения эндоцитоза и нарушение транспорта протеаз в эндосомы. В модельных экспериментах было показано, что ранние эндосомы являются основными продуцентами токсичного бета-амилоидного пептида, что говорит об их вкладе в накопление бета-амилоида при спорадической форме болезни Альцгеймера. Методами генной инженерии и на моделях клеточных культур были выявлены последствия влияния дисфункции эндосомно-лизосомной и кальпаиновой системы на процессинг белков, связанных с болезнью Альцгеймера, рецептор-опосредованную передачу сигнала и механизмы гибели нейронов. На мышах было показано, что в случае болезни Альцгеймера ингибиторы кальпаина улучшают память и синаптическую передачу.

Доктор Мэтсон исследует участие белка р53 и его мишеней (в частности, теломераз) в развитии нейродегенеративных заболеваний и сигнального пути апоптоза. Теломераза — это фермент, добавляющий особые повторяющиеся последовательности ДНК на концы хромосом в эукариотических клетках. Участки на концах хромосом называются теломерами, они не содержат кодирующей информации и укорачиваются при каждом делении клетки. Работа теломеразы — это своего рода компенсирующий механизм укорочения теломер и защиты хромосомы от повреждения. Теломераза состоит из каталитической субъединицы TERT, компонента РНК и ряда белков, ассоциированных с теломерами или теломеразами. Было показано, что белок TERT подавляет развитие апоптоза нейронов на ранних этапах клеточной гибели еще до развития дисфункции митохондрий и активации каспаз (белков, запускающих апоптоз). Ключевую роль в этом антиапоптотическом действии теломераз играет изменение активности онкосупрессора р53. Продукция p53 резко возрастает в ответ на различного рода повреждения — инсульты, повреждения ДНК, оксидативный стресс, перегрузку клетки кальцием и индуцирует синтез проапоптических белков. Более того, р53 может направленно вызывать апоптоз, действуя на уровне митохондрий в синапсах. еще до развития дисфункции митохондрий и активации каспаз (белков, запускающих апоптоз). Ключевую роль в этом антиапоптотическом действии теломераз играет изменение активности онкосупрессора р53. Продукция p53 резко возрастает в ответ на различного рода повреждения — инсульты, повреждения ДНК, оксидативный стресс, перегрузку клетки кальцием и индуцирует синтез проапоптических белков. Более того, р53 может направленно вызывать апоптоз, действуя на уровне митохондрий в синапсах.