Нейробиология

Вопреки распространенному мнению о статичности мозга млекопитающих, процессы нейрогенеза во взрослом, зрелом мозге оказались реальностью. К нейрогенезу способны лишь некоторые зоны мозга взрослого организма (обонятельная луковица и зубчатая извилина гиппокампа), вместе с тем, в разных частях зрелого мозга может существовать достаточно большое количество стволовых клеток предшественников. Джейсон Эмсли участвовал в исследованиях, которые продемонстрировали, что новые нейроны могут добавляться к уже созревшим неокортикальным нейронным сетям. Это может быть связано с пересадкой нейронов образованных от нервных клеток предшественников или через манипуляцию эндогенных предшественников (включая индукцию ограниченного нейрогенеза длинно-дистантных проекций корковых нейронов на взрослых мышах). Учитывая разнородность подтипов нейронов в коре млекопитающихся и сложность их связей, попытка восстановления функционально-сохранной нейронной сети требует детального понимания значимости сигналов, направленных на дифференцирование нейронов, соединения, и выживание их отдельных типов. Были выделены связанные с развитием регулируемые транскрипционные факторы для определенных типов нейронов, достаточно отличающиеся друг от друга (для моторных, кортикоталамических нейронов и нейронов мозолистого тела). Ген-специфический анализ подтипов нейронов коры мозга определил существование программы комбинации молекулярного-генетического контроля точного развития ключевых корковых проекций нейронной популяции. Есть надежда, что со временем можно будет стимулировать дифференциацию нейронов из предшественников и в других областях мозга, рассчитывая на локальный терапевтический эффект не противоречащий гетерогенности исходного материала для лечения нейродегенеративных заболеваний и травм головного мозга. При различных заболеваниях и травмах принципиально возможен клеточный ремонт поврежденной нейронной корковой сети, если известны и понятны межанизмы дифференциации нейронов. Результаты этих исследований важны для направленного контроля дифференециации нейронных предшественников (стволовых клеток) относительно функционального восстановления ЦНС.

Непрерывная генерация новых нейронов в гиппокампе взрослого обладает удивительной пластичностью. Считается, что снижение нейрогенеза лежит в основе депрессии, и лечение антидепрессантами должно повышать нейрогенез. Группа Клаудии Шмаус провела сравнительное исследование на мышах двух инбрендных линий, которые существенно отличаются в эмоциональности, стрессовой устойчивости и поведении при постоянном приеме антидепрессантов. В ходе исследования было показано, что, несмотря на различную проли-ферацию между разными линиями, не было обнаружено существенных различий в нейрогенезе после стресса или лечения флуоксетином. Стимуляция флуоксетином нейрогенеза взрослых была обнаружена только тогда, когда лечение им было назначено в подростковом возрасте, и этот эффект был отмечен у мышей, подвергшимся раннему жизненному стрессу, что является серьезным фактором риска развития депрессии во взрослом возрасте. Таким образом, влияние антидепрессантов на стимуляцию нейрогенеза в гиппокампе зависит от возраста.

Ученые группы Тэо Хагга показали, что систематическое лечение агонистами D2-рецепторов стимулирует нейрогенез, индуцируя цилиарный нейротрофический фактор (CNTF). Другие нейротрансмиттерные системы также регулируют производство нейротрофических факторов астроцитами, тем самым регулируя нейрогенез. Астроциты — наиболее устойчивые к травмам клетки, что делает их хорошей мишенью для лекарств, улучшающих нейрогенез. Нейротрансмиттерные рецепторы также присутствуют на клетках-предшественниках и других типах клеток, вовлеченных в нейрогенез, что также способствует общей регуляции этого биологического процесса. Таким образом, комбинируя разные типы лекарств, можно увеличивать число новых нейронов и контролировать их фенотип.

Ремиелинизация — процесс восстановления поврежденных миелиновых оболочек на аксонах. Это один из удачных примеров возможной регенерации зрелого мозга с участием мультипотентных/стволовых клеток и клеток-предшественников. Этот процесс может быть с высокой эффективностью применен для лечения таких болезней как рассеянный склероз и в экспериментах для исследования регенеративной способности ЦНС. Однако ремиелинизация может не произойти, например, при множественных склеротических изменениях, приводящих к нарушению проводимости сигнала по аксону и в конечном счете к аксональной потере. Подобно другим регенеративным процессам эффективность ремиелинизации уменьшается с возрастом (у мужчин быстрее, чем у женщин). Было показано, что возрастное снижение способности к ремиелинизации происходит из-за ухудшения пополнения стволовых клеток и клеток предшественников и, что более значимо, их дифференцировки в ремиелинизующие олигодендроциты. Эти события коррелируют с возраст-зависимыми изменениями воспалительной реакции на демиелинизацию аксонов и профилями экспрессии некоторых сигналов (например, таких как фактор роста) вовлеченных в ремиелинизацию. Изучение процессов контроля ремиелинизации на локальном и системном уровне позволит использовать ремиелинизацию в качестве терапевтического подхода для лечения многих нейродегенеративных заболеваний.

Клетки взаимодействуют с внеклеточным матриксом через интегрины — поверхностные клеточные рецепторы, взаимодействующие с внеклеточным матриксом и передающие различные межклеточные сигналы. Если аксон должен регенерироваться в условиях повреждения ЦНС, он нуждается в том, чтобы на его поверхности были интегрины, взаимодействующие с матриксом. Ученые группы Джеймса Фаутсета предложили метод экспрессии alpha9 интегрина, который взаимодействует с тенасцином (представленном в большом количестве в поврежденной ЦНС) и большинством гликопротеинов матрикса. Результаты показали, что alpha9 интегрин экспрессирован на сенсорных нейронах, поэтому они сильно реге-нерируют в ответ на тенасцин в культуре ткани. В похожих результатах in vivo регенерация аксонов под действием alpha-9 интегрина выше, чем в контроле, но это различие не такое сильное, как при воздействии in vitro. Ученые уверены, что такой эффект получается из-за присутствия в ЦНС ингибиторов. Таким образом, alpha 9 интегрин повышает рост нейронов в ответ на тенасцин-С и улучшает регенерацию чувствительных аксонов.

Долгое время считалось, что микроглия выполняет важную роль исключительно для обеспечения жизнедеятельности нейронов — борется с потенциально опасными инфекциями, по сути, выполняет защитную функцию. Однако данные последних лет, говорят о том, что ухудшение состояния самих клеток микроглии определяет умственные способности людей в возрасте и может стать причиной нейродегенеративных заболеваний. В лаборатории Вольфганга Джейка Стрэита была изучена роль активации микроглии и проведено сравнение ее с состояниями, характеризующими старение и вырождение этих клеток. Одна из возможных причин вырождения клеток микроглии — окислительные процессы в клетке и накопление (амилоида). В свою очередь поиск путей удаления амилоида из клеток микроглии может способствовать эффективному выполнению клетками своих функций и старению без нейродегенеративных изменений.

Термин «аллостатическая нагрузка» обозначает разрегулированную постоянную выработку гормонов-медиаторов стресса (адреналин, норадреналин, допамин). Постоянная выработка этих гормонов может происходить в течение долгого времени и причинять большой вред организму. Для изучения влияния аллостатической нагрузки на смертность 70-летних людей в ближайшие 4,5 года в лаборатории доктора Терезы Симен использовали набор из 10 биологических маркеров: индекс талия-бедро; систолическое и диастолическое кровяное давление; содержание в моче кортизола, норадреналин и адреналина; содержание в сыворотке крови дегидроэпиандростерона, гликозилированного гемоглобина, липопротеинов высокой плотности и общего холестерина. Аллостатическая нагрузка исследовалась дважды с интервалом в 2,5 года. По данным исследования, увеличение каждого из 10 биомаркеров повышает риск смертности в ближайшие 4,5 года на 3,3%. Оказалось, что процент смертности пациентов с высоким уровнем аллостатической нагрузки выше, чем у пациентов с низким уровнем.

Один из патологических процессов, сопровождающий болезнь Альцгеймера — образование в мозге скоплений бета-амилоида, так называемых амилоидных бляшек. Многочисленные исследования показали, что вокруг амилоидных бляшек происходит накопление клеток микроглии, иммунных клеток центральной нервной системы. Долгое время ученые считали, что эти клетки секретируют нейротоксические факторы и таким образом способствуют развитию нейродегенеративных процессов, характерных для болезни Альцгеймера. Поэтому для лечения использовали нестероидные противовоспалительные средства, тормозящие иммунную функцию микроглии. С другой стороны, существовала точка зрения, что микроглия обладает нейропротекторными свойствами и способствует уменьшению скоплений бета-амилоида в мозге. Ученые провели эксперименты с использованием трансгенных мышей с нарушениями, аналогичными тем, что наблюдаются у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Исследования показали, что клетки костного мозга могут свободно проходить гематоэнцефалический барьер и дифференцироваться в головном мозге в клетки микроглии. Причем, такие клетки, пришедшие из костного мозга, обладали более выраженными фагоцитарными свойствами, чем микроглия, образовавшаяся в мозге. В связи с этим, встал вопрос, каково происхождение клеток микроглии, окружающей амилоидные бляшки. В результате проведенных исследований ученые выяснили, что основная часть этих клеток образовалась в костном мозге. Таким образом, была показана ошибочность старой модели лечения болезни Альцгеймера с использованием противовоспалительных средств. Также открываются широкие возможности лечения и профилактики болезни Альцгеймера с использованием стволовых клеток костного мозга. При этом на ранних стадиях развития заболевания не будет необходимости даже делать инъекции клеток непосредственно в пораженные области, так как амилоидные бляшки сами привлекают стволовые клетки. Следующим этапом работы должны стать исследования на человеческих клетках и белках, проведенные in vitro. В случае успеха этих экспериментов, можно будет говорить о проведении клинических исследований. Амилоидные бляшки выделяют факторы, привлекающие стволовые клетки, в дальнейшем дифференцирующиеся в микроглию. В мозге эти клетки путем фагоцитоза способствуют уменьшению количества отложений бета-амилоида, ограничивая развитие болезни Альцгеймера.

Исследования группы профессора Пэн сфокусированы на регуляции транспорта цитокинов (небольших пептидных информационных моле-кул) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот физиологический «фильтр» регулирует обмен веществ между кровью и тканями мозга, оставаясь непроницаем для множества соединений, как чужеродных, так и вырабатываемых самим организмом. Ученые группы доктора Пэн исследуют механизмы внутриклеточного транспорта пептидов и белков через эндотелиальные клетки (один из основных компонентов гематоэнцефалического барьера) с периферии в центральную нервную систему. Еще одно направление исследований группы — регуляция пищевого поведения, связанного с взаимодействием лептина (гормона жировой ткани пептидной природы) и урокортина (пептида гомологичного кортикотропин-релизинг фактору) через ГЭБ. Предполагается, что урокортин — это мощный ингибитор пищевого поведения. Функции и механизмы действия лептина и урокортина пока до конца не исследованы, так как это сравнительно недавно открытые вещества. Группа доктора Пэн обнаружила суточные изменения транспорта лептина и фактора некроза ткани через ГЭБ, что может быть связано с регуляцией измененных состояний пищевого поведения. Преодоление ГЭБ для транспорта лекарственных средств, необходимых мозгу — одно из возможных направлений повышения эффективности медикаментозного лечения, в том числе и для ряда нейродегенеративные заболеваний мозга. Дальнейшие исследования функций лептина и урокортина могут быть важны для разработки лекарств от ожирения, вызывающего преждевременное старение организма человека.

Группа Марии Фигейредо-Перейра исследовала роль нарушений активности протеасом при развитии старческих нейро-дегенеративных заболеваний. В частности, предметом изучения было нарушение убиквитин-протеасомного пути на модели старения Drosophila melanogaster. Оказалось, что у старых особей (43–47 дней) основной формой протеасом является менее активная 20S, в то время как у молодых особей (1–32 дней) — 26S. Кроме того, у старых особей снижался общий уровень АТФ более чем на 50%, в то время как сборка 26S протеасомы является АТФ-зависимой. Это также подтверждает снижение двигательной активности у старых особей. Кроме этого, воздействие ингибитором протеасом PSI на молодых мух не влияло на продолжительность их жизни, в отличие от старых. Генетические механизмы, являющиеся причиной данных событий — предмет дальнейших исследований. Эти исследования показывают, что нарушение белкового обмена и накопление ошибочных белков, которое наблюдается в старости, обусловлено, в частности, снижением уровня сборки 26S протеасомы. Важную роль в этих процессах играет понижение уровня АТФ в клетке.