Одна из научных задач лаборатории доктора Алликметса — разработка методов лечения болезни Старгардта (STG1) — дистрофии жёлтого пятна, вызываемая мутацией в гене ABCA4 (ABCR). При этой болезни липофусцин накапливается в пигментном эпителии сетчатки. Ученые группы доктора Алликметса попытались выяснить, будет ли доставка нормального человеческого гена ABCA4d в сетчатку мышей с нокаутной мутацией в гене Abca4 -/-способствовать коррекции фенотипа болезни Старгардта, что должно проявляться как уменьшение накопления липофусцина в сетчатке. На основе вируса инфекционной анемии лошадей (EIAV) были сконструированы лентивирусные векторы, экспрессирующие или человеческий ген ABCA4 или репортерный ген LacZ, находящиеся под контролем конститутивного (CMV) или фоторецептор-специфического (Rho) промотеров. Векторы вводились мышам под сетчатку в количестве 1 мкрмоля. Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор без вектора. Обработанные вектором больные животные за год накопили по 8–12 пкмоль липофусцина на глаз, что сравнимо с показателями здоровых животных. Мыши из контрольной группы имели в 3–5 раз большее количество липофусцина в сетчатке. В ходе работы было показано, что даже единственная инъекция вектора значительно уменьшала накопление липофусцина в сетчатке больных мышей по сравнению с животными контрольных групп. Возможно предположить, что лентивирусная генная терапия является потенциально эффективным средством для лечения заболеваний, ассоциированных с дефектами гена ABCA4.
Место работы — Факультет офтальмологии, Колумбийский университет (Department of Ophthalmology, Columbia University, New York), США
Контакты — Dept. of Ophthalmology, Columbia University, 630 West 168th Street, New York, NY 1003. (212) 305–8989; rla22@columbia.edu http://www.cumc.columbia.edu/dept/eye/research/fac_al-likmets.html
Публикации — Correction of the disease phenotype in the mouse model of Stargardt disease by lentiviral gene therapy. Kong J, Kim SR, Binley K, Pata I, Doi K, Mannik J, Zernant-Rajang J, Kan O, Iqball S, Naylor S, Sparrow JR, Gouras P, Allikmets R. Gene Ther. 2008 Oct;15(19):1311–1320. Small molecule RPE65 antagonists limit the visual cycle and prevent lipofuscin formation. Maiti P, Kong J, Kim SR, Sparrow JR, Allikmets R, Rando RR. Biochemistry. 2006 Jan 24;45(3):852–860. Genotyping microarray (disease chip) for Leber congenital amaurosis: detection of modifier al-leles. Zernant, J., Külm, M., Dharmaraj, S., den Hollander, A.I., Perrault, I., Preising, M.N., Lorenz, B., Kaplan, J., Cremers, F.P.M., Maumenee, I., Koenekoop, R.K., and Allikmets, R. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 46:3052–3059, 2005.
Исследовательские группы
Алликметс, Рандо