Нейробиология

Астроциты управляют ростом нейронов и синапсов с помощью нейроактивных белков и пептидов, также они регулируют состав внеклеточного матрикса. Исследования группы Марины Гюзетти показали, что стимуляция мускариновых рецепторов астроцитов индуцирует прорастание нейронов в культуре клеток гиппокампа, а этанол тормозит этот процесс. Известно, что астроциты производят факторы, стимулирующие или ингибирующие нейрогенез. Однако, механизм, контролирующий производство этих факторов, недостаточно изучен. Астроциты экспрессируют мускариновые рецепторы, активация которых вызывает мощную внутриклеточную сигнализацию. Работа группы Марины Гюззетти посвящена исследованию вопроса: смодулирует ли стимуляция мускариновых рецепторов астроцитов нейрогенез в гиппокампе. Крысиные нейроны гиппокампа культурировались вместе с крысиными контикальными астроцитами, предварительно обработанными холинэргическим агонистом — карбахолином. Действие карбахолина на астроциты приводило к активации М3 мускариновых рецепторов, что увеличило экспрессию внеклеточных матричных белков фибронектина и ламинина-1 в этих клетках. Этот эффект был опосредован, во-первых, возрастанием уровней ламинин-1 и фибронектиновых мРНК и во-вторых, повышающей регуляцией продукции и выброса ингибитора протеолитической деградации внеклеточного матрикса. Ингибирование фибронектиновой активности сильно уменьшает эффект карбахолина — удлинение всех нейронов, вместе с тем ингибирование активности ламинина-1 уменьшает удлинение только меньшинства нейронов. Ингибитор активатора фибриногена также вызвал удлинение нейронов через прямое влияние на них. Обобщив результаты этой работы, можно сделать вывод о том, что холинэргическая стимуляция астроцитов индуцирует производство факторов, усиливающих нейрогенез.

В 90-е годы ХХ века Фред Гейдж с коллегами получил доказательства нейрогенеза в мозге взрослого человека, его группе также принадлежат открытия ряда механизмов дифференцировки нервных клеток. Ученые этой группы показали, что на выживаемость новых нейронов в мозге критически влияет сигнализация от окружающих клеток. При угнетении глутаматных рецепторов (посредников передачи сигнала) новых нейронов, наблюдается их гибель. Эта же группа ученых открыла, что вклад в формирование индивидуальных особенностей нейронов могут вносить случайные перемещения мобильных генетических элементов, или «прыгающих генов». Исследователи изучали поведение мобильных генетических элементов LINE-1 (L1) в клетках экспериментальных животных. Большинство L1 утратило способность к перемещениям, но некоторое количество генов, перемещается по геному. Скачки LINE-1 в нейронах оказались приуроченными к местам расположения активных генов. Было высказано предположение о том, что эти мобильные элементы могут напрямую влиять на работу генов и вносить вклад в создание функционального разнообразия нервных клеток. В настоящее время, одним из наиболее важных направлений исследований группы является разработка способов «репрограмирования» собственных соматических клеток организма в плюрипотентные стволовые, без использования виральных агентов. Эти снижает риск иммунного отторжения, более того, эти клетки применимы для исследования сложных болезней с наследуемыми и случайными мутациями. Стратегии эписомального перепрограммирования представляют собой безопасный способ производства человеческих плюрипотентных клеток (induced pluripotent stem cells or iPSCs) для клинических целей и фундаментальных исследований.

При синдроме Дауна развиваются некоторые нейропатологические признаки, характерные и для болезни Альцгеймера, включая спад когнитивных способностей и потерю холинергических маркеров в переднем мозге. Этот дефицит можно воспроизвести на мышах, с частичной трейсомией по 16 паре хромосом, что соотносится с генетическим сегментом человеческой пары хромосом No 21. Было выдвинуто предположение, что нейродегенерация зон переднего мозга человека с подобным нарушением генетического материала происходит вследствие окислительного стресса. Гипотезу подтвердили на мышах (Ts65Dn). Было выяснено, что окислительный стресс у взрослой мыши может быть приостановлен с помощью антиоксиданта — витамина E. Его применение также улучшает пространственную память, что, по всей видимости связано с ослаблением холинергической патологии нейронов в переднем мозге. На модели мышей была продемонстрирована принципиально безопасная и эффективная возможность коррекции нейродегенеративных состояний с ухудшением памяти с помощью витамина E.

Молекулярные и физиологические изменения, которые происходят в гиппокампе крыс (зоны CA1, CA3 и зубчатой извилине) весьма сходны с индивидуальными возрастными изменениями этой структуры мозга у человека. Исследователями была проверена гипотеза об улучшении качества пространственной памяти старых крыс (24–28 месяцев) при вмешательствах, нацеленных на понижение избыточной активности этой зоны. Ученые использовали аденовирусную трансдукцию (перенос генетического материала с помощью вируса или вирусной ДНК) генов мышей, вызвавшую гиперэксперссию тормозного нейропептида Y 13–36 в зоне гиппокампа CA3. Это подавило избыточную активность зоны СA3 и наблюдалось улучшение пространственной долговременной памяти у старых крыс. В последующих экспериментах эффект улучшения памяти у старых крыс получали при использовании низких доз противоэпилептических агентов: вальпроата натрия и леветирацетама. Ученые группы Мишель Галахер выяснили, что избыток нейрональной активности СA3 области гиппокампа соотносился с ухудшением памяти у пожилых крыс. Использование низких доз противоэпилептических препаратов и у пожилых людей с когнитивными нарушениями может иметь терапевтический эффект для улучшения памяти.