Нейробиология

Значительный вклад в изучение стволовых клеток, их способности самовоспроизводиться и участвовать в регенерации тканей внесла лаборатория Шона Моррисона, ученые которой подробно описали симметричное и асимметричное деление стволовых клеток. При симметричном делении стволовая клетка себя копирует, производя при этом своего идентичного двойника. При асимметричном делении стволовая клетка даёт начало нескольким прогениторным клеткам, которые в свою очередь производят клетки определённой ткани, с уже предопределённой программой дифференцировки в клетки определённого типа. Механизмами того или иного деления можно управлять в культуре клеток in vitro, что открывает большие возможности использования их в целях регенерации тканей и клеточной терапии.

Сероводород (H2S) — один из важных физиологических продуктов мозга. Ученые группы Патрика Л. МакГира исследовали экспрессию цистатионин-β-синтетазы (СВS) и цистатионин-G- лиазы, двух энзимов, участвующих в синтезе сероводорода. Ученые обращают внимание на то, что сероводород является эндогенным противовоспалительным и нейропротектирующим агентом, синтез которого регулируется цистатионин-β-синтетазой в клетках глии и особенно астроцитов. Основываясь на представлениях о роли сероводорода и функции глиальных клеток в отношении его синтеза, исследователи предположили возможность разработки сероводород-содержащих лекарств, которые могут иметь терапевтическое воздействие для пациентов с возраст-зависимыми нейродегенеративными болезнями — Альцгеймера и Паркинсона.

Одной из многих причин, приводящих к прогрессии и развитию болезни Альцгеймера, является увеличение количества активных форм кислорода в нейронах. В исследованиях иранских ученых под руководством Надера Махсуди использовалась линия нервных клеток NT2 и хитозан. В ходе исследований было показано, что смерть клеток, индуцированная пероксидом, может быть остановлена с помощью хитозана. Исследователи показали, что хитозан осуществляет свои нейропротекторные функции, влияя на ряд факторов: Hsp-70, гамма-GCS и Nrf2. Хитозан не только защищает нейроны от клеточной смерти, но и уменьшает образование амилоидных бляшек. Таким образом, хитозан и его производные могут иметь потенциальную ценность, как нейропротекторные агенты.

SOX5 — фактор транскрипции, вовлеченный в регуляцию развития эмбриона и дифференцировку клеток. Он контролирует последовательное образование отдельных кортикофугальных нейронных подтипов. Ученые группы Джэфри Маклиса обнаружили высокий уровень SOX5 мРНК в субцеребральных нейронах на эмбриональной и ранней постнатальной стадии. После рождения экспрессия SOX5 быстро уменьшается. Группа Джэфри Маклиса показала, что SOX5 контролирует последовательное появление отдельных кортикофугальных нейронов (т. е. тех нейронов, которые идут из коры больших полушарий головного мозга, они же эфферентные нейроны) с помощью предупреждения преждевременного появления тех, что должны появиться позже. Таким образом, становится более понятным молекулярный механизм, контролирующий развитие различных подтипов неокортикальных нейронов и ЦНС.

Гиппокамп тесно связан с функцией памяти и биохоимическими изменениями в процессе старения. В некоторых структурах гиппокампа в ранние постнатальные сроки (1, 3 месяца после рождения) был обнаружен белок кальбиндин D-28k, связывающий ионы кальция. Ученые провели исследование возрастзависимых имуннореактивных изменений кальбиндина в гиппокампальных областях CA1 и CA2 у песчанок и выяснили, что его наличие заметно возрастает к третьему месяцу после рождения, после чего — уменьшается. Концентрация кальбиндина возрастала в зубчатой извилине гиппокампа, граннулярных клетках, мшистых волокнах. Через 24 месяца после рождения количество кальбиндин имуннореактивных нейронов (+) было минимальным. Было высказано предположение о зависимости концентрации этого белка в нейронах мозга и активности развития кишечника песчанок, достигающего своего максимального диаметра к третьему месяцу после рождения. Данные о возраст-зависимых изменениях кальбиндина в нейронах могут быть соотнесены с возможностью контроля за его концентрацией и функциями во взрослом организме с целью его омоложения.

Известно, что при болезни Паркинсона в черной субстанции мозга ухудшается образование сосудов и снижается уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF — это белок регулирующий рост сосудов). Однако не известно, оказывает ли процесс старения такой же эффект на стуктуры среднего мозга. Ученые из группы Хосе Луи Ла-бандейра использовали для эксперимента нетренированных крыс с возрастным снижением плотности микрососудов и уровня фактора роста эндотелия сосудов. Если животное старое, но в целом здоровое, то подобные изменения можно скорректировать с помощью физических упражнений. В то же время, такие возраст-зависимые изменения могут повысить уязвимость дофаминэргических нейронов и, как следствие, повысить риск развития болезни Паркинсона. Эффект восстановления плотности сосудов у здорового животного противоположен наблюдаемым и плохо обратимым изменениям при болезни Паркинсона. Другими словами, изменения при болезни Паркинсона — это не просто нарастающее, связанное с возрастом, ухудшение функций дофаминэргической системы. Понимание различий в механизмах нормального и патологического старения дает возможность влиять на процессы нормального старения, предупреждая возникновение нейродегенеративных болезней.

Нейрогенез клеток в гиппокампе взрослых особей играет важную роль после включения этих нейронов в функциональные сети. В ходе исследований, проведенных группой под руководством Риккардо Куппини, было обнаружено, что обучение взрослых крыс в водном лабиринте Мориса, также требовавшее серьезной физической нагрузки, стимулировало нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа и способствовало выживанию новых нейронов, даже при условии, что они еще не успели образовать синаптические контакты. Ученые пришли к заключению, что физическая нагрузка, контекстуально включенная в выполнение задания, подразумевающего исследовательское поведение животных, индуцирует синаптогенез в новых образовавшихся клетках гиппокам-па на ранних этапах их созревания. Вместе с тем, поиск способов стимуляции эффективного нейрогенеза у людей, стадающих нейродегенеративными заболеваниями — возможный путь повышения качества и длительности их жизни. Способность гиппокампа образовывать новые нейроны в ответ на обучение и комплексную нагрузку может быть положена в основу превентивной терапии нейродегенеративных нарушений у здоровых взрослых организмов.

Под руководством Ива Криштена проводятся исследования нейропротекторных свойств растительных экстрактов при нейродегенеративных заболеваниях и травматических поражениях мозга, например, экстракта Гингко Билоба (Gingko biloba) EGb 761. Наряду с клиническими иссле-дованиями проводятся исследования на животных с искусственно создаваемыми моделями повреждения ЦНС, например, с моделью развития ишемического инсульта, или болезни Альцгеймера. В недавних исследованиях было выяснено влияние гемооксигеназы на нейропротекторные свойства экстракта EGb 761.У мышей дикого типа и мышей с выключенным геном гемооксигеназы 1 (HO-1) исследовалась модель ишеми-ческого инсульта, созданного при помощи окклюзии (закупорки) средней артерии большого мозга. Было показано, что мыши дикого типа, которым за 7 дней до инсульта вводился экстракт EGb761 имели на 50.9 ±5.6% меньше неврологических дисфункций и на 48.2 ±5.3% меньший объем инфаркта, чем мыши не потреблявшие экстракт. Однако этот эффект не наблюдался в HO-1 нокаутных мышах. Ученые предположили, что гемоксигеназа, которая синтезируется при повреждении мозга, участвует в обеспечении нейропротекторных свойств экстракта Гингко Билоба -EGb761. Экстракт Гингко Билоба обладает нейропротекторными свойствами при нейродегенеративных заболеваниях и ишемических инсультах и совершенно безопасен при приеме.

Основным направлением работы лаборатории Ксу Донг Жу является изучение функций белков, участвующих в репарации ДНК на теломерных участках человека. TRF2 является компонентом белкового комплекса шелтерина (shelterin complex), который защищает теломеры. В лаборатории под руководством Ксу Донг Жу было показано, что аминокислотные замены с аргинина на лизин в основном домене TRF2 вызывают дисфункцию теломер, что приводит к клеточному старению. Клетки с повышенной экспрессией мутантного белка TRF2 с лизином накапливают теломерные дуплеты, свидетельствующие о нестабильности теломерных концов. Также было установлено, что TRF2 взаимодействует с PRMT1, а аргининовые основания метилируются PRMT1 in vitro и in vivo. Устранение PRMT1 приводит к блокированию деления в нормальных клетках человека, но не действует на раковые клетки. Нокдаун PRMT1 в раковых клетках пози-тивно регулирует связь TRF2 с теломерами и способствует их укорочению.

Исследования группы Джэймса Джозефа показали, что пищевые антиоксиданты — вещества, способные снизить токсическое действие окислительного стресса на нервную ткань (например, полифенолы, обнаруженные в чернике) могут замедлить и нейродегенеративные изменения, снижение познавательной активности и моторного дефицита. Кроме того, полифенолы способны индуцировать повышение гиппокампальной пластичности. Исследования группы Джэймса Джозефа показали, что добавление крысам в пищу экстракта черники способствовало увеличению нейрогенеза у старых крыс. Более того, старые крысы, получающие рацион с полифенолами, показали лучшие способности к обучению. Таким образом, в эксперименте на животных было продемонстрировано, что пищевые антиоксиданты могут улучшать мыслительную деятельность.