Биомедицина

Группа Рафаэля да Кабо изучала влияние ограничения потребления калорий на ферменты метаболизма гликогена на примере камбаловидной и передней большеберцовой мышц крыс. Эксперименты показали, что ограничение калорийности рациона у молодых крыс вызывало блокирование возрастного снижения активности и содержания гликогенсинтазы (GS), не связанное с уровнем мРНК для GS, а также инактивацию-фосфорилирования GS. На уровень активности гликогенфосфорилазы (GP) подобные эффекты не оказывались. У более старых крыс ограничение калорийности усиливало аккумуляцию гликогена в камбаловидной мышце. Кратковременное голодание не приводило к воспроизведению эффекта ограничения калорийности рациона у старых крыс. Таким образом, преобладающие возрастные нарушения GS и GP скелетной мускулатуры наблюдаются в окисленной камбаловидной мышце, и ограничение калорийности рациона способно ослаблять потерю активности глико-генсинтазы и её активации, а также стимулировать накопление гликогена.

Лаборатория Жана-Пьера Исса специализируется в области молекулярной эпигенетики. В особенности ученых интересуют преобразования ДНК, в том числе метилирование, которое происходит в клетках стареющих тканей и опухолей. CpG-островки — это участки ДНК, богатые цитозином и гуанином. Метилирование цитозина — процесс очень распространенный в клетках всех тканей организма, который приводит, например, к инактивации Х-хромосомы (это является нормой для особей женского пола), к старению и образованию опухолей. Как показывают исследования, метилирование этих участков приводит к инактивации регуляторов клеточного цикла, инактивации рецепторов эстрогена, и супрессоров опухолей. Метилирование CpG -островков приводит к нарушениям системы репарации при появлении O6-метилгуанина и других систем репарации. Существуют различные типы метилирования с возрастом. Один из вариантов метилирования обнаружен у здоровых пожилых людей и у больных с раком толстой кишки. Провести четкую границу между этими случаями и вовремя диагностировать рак — очень сложная задача, которая требует дальнейшей разработки. Для многих генов метилирование при старении означает потерю экспрессии и приводит к нарушению систем репарации (мисмэтч-репарации). Для некоторых генов, таких как ER, MYOD1, IGF1 и N33, было показано, что при старении происходит их метилирование. Ген HLTF, по сведениям ученых, тоже метилируется в процессе жизни (исследование проводили в группе людей со средним возрастом 81 год). Метилирование, возможно, приводит к выключению генов, ответственных за подавление опухолей. Это может быть причиной развития рака толстой кишки в старческом возрасте.

Миметики ограничения калорийности позволяют воздействовать на метаболические пути, не уменьшая количества потребляемых калорий. Под руководством доктора Ингрэма впервые была открыта 2 деокси-глюкоза — первый известный миметик ограничения калорийности. Это вещество увеличивает чувствительность к инсулину и уменьшает уровень глюкозы в крови, являясь ингибитором гликолиза. Однако 2-деокси-глюкоза токсична в высоких дозах, поэтому в качестве миметика ограничения калорийности она широко не применяется. В лаборатории доктора Ингрэма продолжается поиск миметиков ограничения калорийности с целью идентификации компонентов, имитирующих влияние ограничения калорийности питания.

Йоришиге Имамура и его коллеги занимаются изучением ферментов карбонил-редуктаз, функционирующих в различных органах (печень, почки, сердце) у млекопитающих (кролик, крыса, свинья). Ими произведены исследования особенностей структурной организации и функционирования данных ферментов. Большое внимание учёные уделяют анализу соединений, оказывающих воздействия на активность карбонил-редуктаз. Активно исследуются их ингибиторы — флавоноиды (кемпферол, мирицетин, морин, кверцетин, кверцитрин и др.), сульгидрильные соединения, тяжелые металлы, кумарины и другие соединения. Группой Йоришиге Имамура исследован механизм ингибирования карбонил-редуктазы из почек кролика препаратом фенилбутазон. Ингибирующее действие было показано для нестероидного противовоспалительного препарата капрофена. Кроме того, ученые исследовали особенности гормональной регуляции активности карбонил-редуктаз у крыс и выяснили, что механизм регуляции различается как у особей разных полов, так и в тканях разных органов (печень, почки).

Целью исследования лаборатории Петтери Илмонена было найти ответ на вопрос — является ли инфекция наряду с окислительным стрессом и воспалением фактором укорочения теломер? Ученые экспериментально проверяли, является ли Salmonella enterica причиной укорочения теломер у одомашненных диких мышей. Мышей несколько раз заражали пятью различными штаммами S. enterica в течение несколько месяцев. В контрольной группе были родственные им мыши. Длину теломер определяли в белых кровяных тельцах (БКТ) после заражений с помощью ПЦР в режиме реального времени. Результаты показали, что многократное заражение Salmonella вызывает укорочение теломер в БКТ, особенно у особей мужского пола по сравнению с самками. Также было установлено, что более быстрое укорочение теломер повышало риск смертности, однако эти результаты были статистически незначимы. Таким образом, результаты исследований показали, что инфекция провоцирует укорочение теломер и подтвердили предположение о том, что длина теломер может быть использована как биомаркер для оценки контакта организма с инфекцией и способности справляться с ней.

Гематопоэтические стволовые клетки обычно делятся во взрослом организме несколько раз. До сих пор не очень ясно, чем определяется число этих делений в течение жизни. Ученые проанализировали процесс самообновления стволовых клеток и выяснили, что выделенные стволовые клетки младенца до трёх недель жизни демонстрируют огромное преимущество перед клетками, выделенными из организма взрослого человека. После трёх недель зародышевые стволовые клетки теряют свою способность хорошо делиться и порождать новые клетки, которые впоследствии дифференцируются в клетки ткани. Кроме того, ученые создали временную шкалу поведения стволовых клеток с возрастом. Это послужит основой для дальнейших исследований, в которых необходимо установить первопричину ограничения числа делений стволовых клеток, происходящую с возрастом. Ценность этих результатов неоспорима для клинической терапии — клетки новорождённых младенцев до трех недель наиболее приспособлены для пересадки во взрослый организм.

Научные интересы доктора Зульцера сосредоточены на молекулярном анализе причин нейродегенерации, в частности болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона в клетках накапливаются цитозольные белки. Одним из таких белков является альфа-синуклеин, накапливающийся в так называемых тельцах Леви. Было выдвинуто предположение, что подобная агрегация белка внутри клетки свидетельствует о дисфункции аппарата аутофагии, в том числе шаперон-зависимой. В дальнейшем стало известно, что этот белок на самом деле является одной из мишеней ШЗА, доставляется в лизосомы и там подвергается протеолизу. Однако мутантные формы этого белка А53Ти А30Р способны эффективно связываться с лизосомальным мембранным рецептором LAMP2A. Причем связывание оказывается настолько прочным, что происходит полная блокада не только канальной функции этого белка, но и в конечном итоге блокируется процесс деградации белков аппаратом ШЗА. Накопление в клетке большого количества других поврежденных белков, а также способность самого альфа-синуклеина претерпевать различные модификации и образовывать конгломераты, ведут к развитию болезни Паркинсона или других синуклеинопатий. Тесная связь развития нейродегенеративных нарушений с дисфункцией аппарата шаперон-зависимой аутофагии позволяет надеяться на возможность профилактики либо непосредственно лечения больных, страдающих такими заболеваниями путем коррекции аппарата шаперон-зависимой аутофагии.

Изменение образа жизни и избыток продовольствия в развитых странах привели к развитию у населения расстройств со сложной патофизиологией, затрагивающей эндокринные свойства висцеральной жировой ткани — дислипедимия, инсулин резистентность и гипертония — объединенные в так называемый метаболический синдром. Эти расстройства могут приводить к появлению сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистой болезни. У мужчин, вклад в развитие метаболического синдрома может внести дефицит тестостерона. В свою очередь, состояние повышенного содержания инсулина в крови и ожирения ведут к сокращению семенниковой секреции тестостерона. Тестостерон имеет противоположные воздействия на генерацию мускульной и висцеральной жировой ткани, влияя на детерминацию стволовых плюрипотентных клеток и подавляя их развитие преадипоцитов. Некоторые, хотя не все, эпидемиологические исследования показывают, что прием тестостерона может быть полезен в предотвращении или уменьшении метаболического синдрома у стареющих мужчин с поздним гипогонадизмом, и у пациентов с гипогонадизмом и сахарным диабетом 2 типа, но для подтверждения этих гипотез необходимы расширенные контролируемые исследования. Тестостерон оказывает защитный эффект на бета клетки поджелудочной железы, который возможно опосредуется андроген-рецепторными механизмами и влиянием воспалительных цитокинов.

Терминальную дифференцировку обычно связывают с выходом из клеточного цикла, тогда как не дифференцированное состояние плюрипотентных стволовых клеток ассоциировано с неограниченной возможностью к самообновлению. Ученые группы Майкла Зивеке показали, что отсутствие транскрипционных факторов MafB и c-Maf делает возможным экспансию зрелых моноцитов и макрофагов в культуре, без потери дифференцированного фенотипа и функций. Выяснилось, что такие клетки не являются онкогенными и ведут себя как функциональная популяция макрофагов in vivo. Исследователи показали, что отсутствие MafB и c-Maf приводит к активации двух факторов, индуцирующих плюрипотентность — KLF4 и c-Myc. Таким образом, исследователи впервые показали возможность увеличения количества дифференцированных клеток без злокачественной трансформации или возвращения в стадию стволовости.

Биотин — водорастворимый член группы витаминов В, известный также под названиями витамин Н, витамин В7 и кофермент R. Ковалентное связывание биотина с гистонами осуществляется синтетазой холокарбоксилазы. Группой профессора Земплени из Университета Небраски было показано, что введение в диету взрослых людей повышенных доз биотина приводит к увеличению уровня биотинилирования гистонов в лимфоцитах и снижении транспозиций ретроэлементов. Таким образом, биотинилирование гистонов представляет собой новый, зависимый от диеты, путь эпигенетической регуляции стабильности генома и связанного с ней процесса старения.