База данных исследований по борьбе со старением

Центральной идеей работы доктора Кирквуда является идея о старении как о комплексном явлении, зависящем от генетики, окружающей среды и случайных явлений. Ключевым моментом эволюционного формирования феномена долгожительства является приобретение видом пула клеточных механизмов, обеспечивающих наибольшую устойчивость к стрессовым воздействиям. Данная парадигма хорошо прослеживается при сравнении физиологии и биохимии коротко- и долгоживущих видов. В сфере научных интересов доктора Кирквуда находится изучение эволюционных и генетических аспектов старения. В качестве предпосылок развиваемой им теории выдвигается:1) старение является эволюционным ограничением (чем-то вроде налога) на возможности соматической регенерации и целостности организма для смещения акцента жизнедеятельности в направлении репродуктивной функции,2) старение развивается как накопление с течением жизни повреждений клеток и тканей,3) старение обусловлено набором механизмов подобно тому, как поддержание соматической целостности также осуществляется разными путями, 4) генами, определяющими скорость старения и долгожительство, являются гены, отвечающие за поддержание гомеостаза в организме,5) процесс старения в принципе стохастичен, тогда как долгожительство программируемо генами,6) максимальная продолжительность жизни не жестко фиксирована, она достаточно гибка и поддается влиянию внешних воздействий. По мнению профессора Кирквуда сама концепция современного развития науки о старении может быть сформулирована в 10 выводах или замечаниях, подытоживающих современные знания и предлагаемые в качестве базиса для дальнейших исследований: 1) старение — это высоко-дифференцированный и модифицируемый процесс. Необходим поиск способов влияния на его течение.2) инвестиции в исследования в области старения должны быть значительно увеличены в связи с развитием проблемы старения населения.3) необходимо направленное формирование общественного мнения для осознания социумом важности повышения уровня жизни пожилых людей.4) исследования в области старения должны становиться все более комплексными для адекватного отражения сущности проблемы.5) исследователи должны концентрировать внимание на ранних, обратимых этапах развития старения для создания методов предотвращения возникающих патологических изменений.6) особое внимание следует уделять части популяции, которая характеризуется выраженным долгожительством.7) необходимо создание служб максимально быстрого и полного донесения результатов исследований в области старения до общества.8) развитие информационных технологий, позволяющих использовать результаты исследований при проектировании окружающей среды обитания пожилого населения.9) ясная и четкая политика финансирования и распределения служб поддержки пожилого населения и исследовательских групп.10) Важно, чтобы исследования в области старения управлялись и производились как единое целое, без разбивки по научным дисциплинам. Именно такой подход обеспечит прогресс в решении проблемы старения как на индивидуальном, так и общественном уровне. Одним из направлений работы профессора Кирквуда является приложение математического моделирования к биологии старения и стандартизация биологических данных.

Отдел Давида Киплинга изучает механизмы репликативного старения клеток человека, раковые заболевания, а также синдром Вернера, который представляет собой состояние преждевременного старения организма с предрасположенностью к раку. Основным методом изучения является использование биочипов. Фибробласты организма человека, страдающего синдромом Вернера, обладают повышенной способностью к росту и продолжительностью жизни после обработки ингибитором SB203580, который подавляет стресс-киназу p38, ответственную за нестабильность генетического материала. Биохимический механизм с экспрессией стресс-киназы p38 приводит к остановке деления клетки. Некоторые ингибиторы р38 уже проходят клинические испытания, а результаты работы группы Давида Киплинга открыли возможный механизм для медикаментозного вмешательства. Полученные данные свидетельствуют об эффективности использования ингибитора SB203580 для лечения преждевременного патологического старения.

Отложение бета-амилоида играет центральную роль в развитии болезни Альцгеймера. Очевидно, что для замедления развития болезни необходимо либо уменьшить аккумуляцию амилоида в мозгу, либо ускорить процесс его выведения. На ранних стадиях болезни Альцгеймера и в результате возрастных изменений активность неприлизина снижается. В своей работе Марк Кинди исследовал эффект введения человеческого гена неприлизина в мозг мышей с моделью болезни Альцгеймера на ранних стадиях до формирования амилоидных бляшек и оценивал влияние этого воздействия на отложение бета-амилоида и связанные с ним патогенетические изменения. Также у мышей, подвергавшихся воздействию, наблюдалось улучшение пространственной памяти в лабиринте Морриса. Эта данные показывают, что восстановление уровня неприлизина в мозгу на ранних стадиях болезни Альцгеймера является эффективным методом предотвращения или смягчения развития болезни. Неприлизин — главный фермент мозга, отвечающий за разрушение бета-амилоида. Полученные результаты свидетельствуют о том, что сверхэкспрессия гена неприлизина приводит к уменьшению бета-амилоида и сопутствующих патологических процессов.

Мутации митохондриальной ДНК являются причиной ряда заболеваний. Большим потенциалом для лечения таких болезней обладает метод, основанный на перенесении нормальной копии мутировавшего гена в ядро. При этом белок, который будет кодироваться в ядре должен будет транспортироваться в митохондрии. У зеленых водорослей Chlamydomonas и Polytomella sp. некоторые гены кодирующие белковые субъединицы дыхательной цепи кодируются ядром, а не мтДНК. Структура этих белков отличается от структуры их гомологов из митохондрий: гидрофобность кодируемых ядром белков уменьшена в тех участках, которые не отвечают за взаимодействие между субъединицами белковых комплексов в митохондриях. Кроме того у этих белков необычно большие сигнальные последовательности, помогающие их транспорту в митохондрии. Информация, полученная в результате этих исследований, может впоследствии быть применена для разработки генетической терапии человеческих заболеваний, причиной которых являются мутации в митохондриальной ДНК.

Работы группы Синтии Кеньон привели к открытию, что гормональная система передачи сигналов контролирует старение в разных организмах, включая млекопитающих. К эндокринным сигналам, которые обеспечивают клеточно-неавтономный контроль продолжительности жизни относится путь инсулин/IGF1.Снижение передачи сигналов через этот путь может увеличивать продолжительность жизни червей до 250%, а у мух до 85%. Мутации, которые снижают передачу сигналов посредством сигнального пути инсулин/IGF1, редуцируют фосфорилирование FoxOs, приводя к его транслокации в ядро. В ядре FoxOs модулирует экспрессию генов, которые увеличивают продолжительность жизни. Увеличение продолжительности жизни у червей за счет передачи сигналов по пути инсулин/IGF1 нуждается в daf-16. Аналогично, избыточная экспрессия FOXO достаточна для увеличения продолжительности жизни у мух. Дальнейшая работа по изучению сигнального пути инсулин/IGF1 может привести к созданию способов лечения, которые позволят гораздо дольше, чем обычно, сохранять молодость и избегать раковых заболеваний.

Замедление процесса старения — тема, уже давно занимающая ученых всего мира. Сравнивая гены, которые вовлечены в старение, в том числе и замедленное старение, эукариот, группа Кеннеди идентифицировала набор консервативных путей продолжительности жизни, которые, вероятно, относятся и к млекопитающим. Текущие проекты:

1. Путь ТОР, трансляция белка и старение — Снижение ТОР-сигналинга продлевает жизнь дрожжей, червей, мух и мышей, а следовательно замедляет старение. Исследования лаборатории Кеннеди указывают, что главная выгода ингбирования ТОР — изменение трансляции, которое имеет множественное действие. Одно из них — увеличенная трансляция GCN4, который кодирует фактор транскрипции, регулирующий гены ответа на стресс (и другие). Текущая задача — идентифицировать мишени GCN4, относящиеся к замедленному старению организма. Исследования также указывают, что уменьшение ТОР-сигналинга ведет к продлению жизни и замедлению старения через независимые от GCN4 механизмы. Применяются несколько подходов к идентификации этих дополнительных механизмов для замедления старения. В лаборатории проф. Кеннеди создали и охарактеризовали нескольких мышей с нокаутированными генами компонентов пути mTOR. Изучаются фенотипы этих мышей, связанные со старением и возрастными заболеваниями при замедленном старении. После тщательной обработки данных исследователями будет также рассмотрено замедленное старение человека.
2. Сиртуины и старение — Сиртуины — группа консервативных, зависимых от NAD+ деацетилаз, или ADP-рибозилтрансфераз. Сверхэкспрессия SIR2 у дрожжей и их ортолога у червей, SIR 2.1, ведет к продлению жизни. Кроме того, есть указания, что повышение экспрессии ортолога млекопитающих, SIRT1, может благотворно влиять на ряд моделей возрастных болезней. В то время как механизмы действия ортологов SIR2, связанные с обычным и замедленным старением, были предложены в каждом организме, нет никакой объединенной модели для всех организмов. Группа проф. Кеннеди обнаружила при изучении дрожжей, что SIR2 продлевает жизнь по другому механизму, не связанному с внехромосомными кругами рДНК.
3. S6-киназа и старение — Уменьшение активности S6-киназы ведет к продлению жизни дрожжей, червей и мух, тем самым обеспечивая замедление старения. Группа проф. Кеннеди изучает S6-киназу беспозвоночных и мышей. Ученые характеризуют свойства мышей, испытывающих недостаток S6K1 и создают тканево-специфичные нокауты S6K1. Тканевоспецифичные нокауты будут использоваться для определения участков, где уменьшение активности S6K1 ведет к увеличению продолжительности жизни, замедлению процесса старения и защите от возрастных болезней.
4. Ядерный ламин, А — В течение ряда лет предметом изучения лаборатории Кеннеди была регуляция функций ядра ламином А. Ламины — единственные промежуточные нити, которые ограничивают ядро. Это требуется для целостности ядра и надлежащего регулирования репликации и транскрипции. Ламин, А подвержен мутациям при ряде болезней, включая мускульную дистрофию, кардиомиопатию и прогерию. Объектом недавних исследований было обеспечение нормальной сердечной и скелетной функции мышц ламином, А и возникновение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда благодаря мутации ламина А. В этих исследованиях использовали первичную клеточную культуру и модельных мышей.

Доктор Келли занимается исследованием некоторых видов рака, в том числе предстательной железы и кишечника. Его деятельность направлена на разработку и практическое применение в клинической практике химиотерапии, вакцин, опухоленаправленной терапии, терапии антителами и лекарственными препаратами, которые регулируют экспрессию генов. Ингибиторы HDAC действуют посредством ряда механизмов, включая остановку клеточного цикла, апоптоз и ингибирование ангиогенеза. Раковые клетки более чувствительны к действию ингибиторов, что открывает широкие возможности для их применения в терапии. Целый ряд ингибиторов, в том числе вориностат, сейчас подвергаются клинических испытаниям. В раковых клетках была обнаружена аберрантная экспрессия и нарушение активности HDAC и гистоновых ацетилтрансферраз, что доказывает их роль в развитии рака. Кроме того, разные ингибиторы деацетилаз гистонов показали хороший результат при клинических испытаниях на больных мезотелиомой, предыдущее лечение которых оказалось неэффективным.

Ограничение калорийности питания в отсутствие недоедания является единственным известным вмешательством, которое надежно увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни разнообразных организмов, включая млекопитающих. Группа профессора Келлера исследовала влияние ограничения калорийности на пути убиквитин-протеасомы (UPP) в сердце. Исследователи сделали вывод, что ограничение калорийности значительно уменьшило возрастные ухудшения в зависимой от протеасом деградации белка, и уменьшило возрастные увеличения количества в убиквитинилированного, окисленного, и сумоилированного белка в сердце. Интересно, ограничение калорийности значительно не увеличивало выражение протеасомных подъединиц 20S или протеасомного фактора созревания (POMP-1). Эти данные демонстрируют влияние старения и ограничение калорийности питания на биогенетику протеасом и сумоилирование в сердце. Кроме того, исследования группы профессора Келлера показали, что при старении повышаются уровни убиквитилированного белка в селезенке, а ограничение калорийности питания способствует значительному снижению этих показателей. Можно предположить, что сохранение UPP может быть потенциальным механизмом положительного воздействия ограничения калорийности на сердечно-сосудистую систему.

Лаборатория профессора Андрю Квеста сфокусировала свою работу на двух основных вопросах. Во-первых, понимание роли связанного мембраной белка кавеолина-1 в развитии рака; во-вторых, понимание механизмов, которые приводят к альтернативным формам гибели клеток — некрозу, особенно в раковых клетках. Предполагается, что кавеолин-1 подавляет опухоль. Группой профессора Квеста была проверена гипотеза, что кавеолин-1 делает это путем репресии сурвивина — ингибитора синтеза белка, вызывающего апоптоз клеток, а также частично регулирующего клеточный цикл. В человеческих клетках перед апоптозом, а так же в раковых клетках, наблюдается гиперэкспрессия этого белка. На клеточных штампах HEK293T было проведено исследование влияния кавеолина-1. Важно отметить, что в клетках с по-вышенным количеством кавеолина-1 подавлялся синтез сурвивина, восстанавливалась жизнеспособность и способность к пролиферации.

Главными темами исследований профессора Каложеро Карузо являются изучение генетического контроля иммунного ответа и продолжительности жизни, а также модификаций иммунологических параметров и долголетия. Профессор Карузо считает, что полиморфные варианты генов главного комплекса гистосовместимости и цитокинов, отвечающие за устойчивость или предрасположенность к распространенным заболеваниям и инфекциям, могут определять продолжительность жизни человека. Профессор Карузо совместно с другими европейскими учеными провел системный мета-анализ имеющихся генетических данных по изучению ассоциации полиморфных вариантов гена интер-лейкина-6 (IL-6) — цитокина, играющего важную роль в организации иммунного ответа — с продолжительностью жизни у европейцев. Показано, что встречаемость гомозиготного варианта GG(-174), расположенного в промоторном участке гена IL-6, связанного с повышенной экспрессией данного цитокина, достоверно понижена у мужчин-долгожителей из Италии старше 100 лет по сравнению с контрольной выборкой. Итальянские мужчины-носители гомозиготного варианта GG(-174), имели вдвое более низкую вероятность дожить до 100-летнего возраста по сравнению с индиваидами, гомозиготными по СС(-174). Полученные результаты свидетельствуют о возможном существовании генетического контроля долголетия, модулируемого факторами внешней среды и половой принадлежности.