Биомедицина

Задача лаборатории — понимание механизмов биологии старения и долголетия на модели C.elegans. В то время как генетика развития является областью интенсивных исследований в течение многих лет, изучение роли генов в ограничении продолжительности жизни и процессе старения, начались сравнительно недавно. Идеальная модель — нематоды. Их геном полностью сиквенирован, а продолжительность жизни — 2–3 недели. Однако различные мутации C.elegans предоставляют еще больше возможностей для экспериментов по продлению жизни. Некоторые из них живут в пять раз дольше по сравнению с обычными представителями вида. Понимание механизмов старения у таких простых организмов может дать возможность приблизиться к пониманию аналогичных механизмов у человека, что, в свою очередь, сократит риск возникновения широкого спектра возраст-зависимых заболеваний.

Провоспалительный цитокин — фактор некроза опухоли альфа (TNFальфа) является одним из цитокинов, запускающих каскад NFкB-сигнального пути. Это приводит к экспрессии антиапоптотических/антинекрозных генов и в конечном итоге к выживанию клетки. Что важно, активация NFкB в раковой клетке позволяет ей уклониться от программируемой клеточной гибели. Стоит отметить, что роль NFкB при канцерогенезе двояка. В некоторых случаях он является одной из причин выживания и разрастания опухоли, однако известны примеры и обратного его воздействия. В частности, есть данные, что доксорубицин (антираковое средство при химиотерапии) запускает апоптоз раковых клеток толстой кишки именно через NFкB-путь. В настоящее время принято считать, что эффект конкретного средства зависит от типа рака и от его стадии. Это делает NFкB привлекательной мишенью для воздействия при лечении раковых заболеваний и требует дальнейших исследований для определения других потенциальных механизмов NFкB-опосредованной устойчивости раковых клеток к клеточным механизмам программируемой гибели и способам воздействия на эти механизмы.

Молекулярные и физиологические изменения, которые происходят в гиппокампе крыс (зоны CA1, CA3 и зубчатой извилине) весьма сходны с индивидуальными возрастными изменениями этой структуры мозга у человека. Исследователями была проверена гипотеза об улучшении качества пространственной памяти старых крыс (24–28 месяцев) при вмешательствах, нацеленных на понижение избыточной активности этой зоны. Ученые использовали аденовирусную трансдукцию (перенос генетического материала с помощью вируса или вирусной ДНК) генов мышей, вызвавшую гиперэксперссию тормозного нейропептида Y 13–36 в зоне гиппокампа CA3. Это подавило избыточную активность зоны СA3 и наблюдалось улучшение пространственной долговременной памяти у старых крыс. В последующих экспериментах эффект улучшения памяти у старых крыс получали при использовании низких доз противоэпилептических агентов: вальпроата натрия и леветирацетама. Ученые группы Мишель Галахер выяснили, что избыток нейрональной активности СA3 области гиппокампа соотносился с ухудшением памяти у пожилых крыс. Использование низких доз противоэпилептических препаратов и у пожилых людей с когнитивными нарушениями может иметь терапевтический эффект для улучшения памяти.

Основное направление исследований Леонида и Натальи Гавриловых — поиск факторов долголетия, действующих на ранних этапах жизни человека. Например, у молодых мужчин, имеющих плотное телосложение, вероятность дожить до ста лет существенно ниже по сравнению со сверстниками, имеющими худощавое или нормальное телосложение. Условия жизни в раннем детстве (например, детство, проведенное на ферме) также влияют на долголетие. Некоторые факторы можно изменить только при планировании рождения ребенка. Одним из таких факторов оказался возраст матери в момент рождения ребенка. В настоящее время исследователи начали масштабный проект по изучению долголетия в США. Этот проект позволит более детально выяснить влияние условий жизни в детстве, юношестве и среднем возрасте на достижение возраста исключительного долголетия (100 лет). Помимо факторов, связанных с условиями жизни, проект Гавриловых также включает в себя поиск биологических факторов долголетия, используя популяционные данные - то, что составляет предмет науки, называемой биодемографией. В частности, создание обширной базы данных на долгожителей США (несколько тысяч людей доживших до ста лет), позволит прояснить направление и тип наследования продолжительности жизни, влияние долголетия родителей на траектории смертности потомства, а также выяснить роль репродуктивного возраста родителей в достижении исключительного долголетия у потомства. Одно из исследований, проведенных Леонидом и Натальей Гавриловыми, было посвящено различным демографическим сценариям и прогнозам численности населения. Целью исследования было прояснить демографические последствия успешной биомедицинской борьбы со старением. Это очень важный вывод, потому что он может изменить существующее общественное мнение о том, что продление жизни неизбежно приведёт к перенаселению. Шансы людей, родившихся от молодых матерей (20–25 лет), дожить до ста лет почти вдвое превышают таковые для людей, родившихся отматерей более старшего возраста. Исследователи обнаружили, что победа над старением, радость общения с детьми и устойчивая численность населения не являются взаимоисключающими.

В исследовании, проведенном группой Линг Вэй, были показано, что периферическая стимуляция и физиотерапия может способствовать нейрососудистой пластичности и функциональному восстановлению после расстройств ЦНС, таких как ишемический инсульт. Ишемия — местное малокровие, чаще обусловленное сосудистым фактором (сужением или полной обтурацией просвета артерии), приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа. Самыми чувствительными к ишемии являются органы центральной нервной системы и миокард. Исследователи под руководством Линг Вэй вызывалиу взрослых мышей ишемический инсульт правой сенсомоторной зоны коры или симулировали это повреждение. Через три дня после очаговой ишемии коры все мыши получали инъекции BrdU (5-бром-2’-дезоксиуридин) и половина — стимуляцию усов для повышения афферентных сигналов в кору поврежденного участка. Через 14 дней после инсульта стимуляция усов существенно повысила уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и стромального фактора-1 (SDF-1), а также у этих животных улучшилось локальное церебральное кровообращение. Нейрогенез, который детектировался по уровню ядерного белка (NeuN) и по окрашиванию BrdU, также улучшался. Таким образом, под влиянием периферической стимуляции отмечалось улучшение нейрогенеза и миграции клеток у мышей после фокальной ишемии.

Брайен Вовк известен открытием и развитием синтетических молекул, которые подражают деятельности естественных белков антифриза во время криоконсервации. Иногда эти молекулы называют «ледяные блокаторы».Брайен Вовк, совместно с учеными из института арктической биологии, в Фэйрбэнкс на Аляске выделили из жуков, способных выживать при температурах ниже -100°F (~-73°C) молекулу антифриза, названную xylomannan и состоящую из сахара и жирной кислоты. Молекула этого нового класса антифризов, в отличии от ранее известных белков, состоит в основном из сахаров и жирных кислот. Под руководством Брайена Вовка с применением метода витрификации были успешно заморожены множества тканей, таких как вены, артерии, хрящи, сердечные клапаны и даже целые яичники.

Высокие уровни окислительного стресса и воспаления ассоциированы с сердечно-сосудистыми заболеваниями и связаны с конечными продуктами гликирования. Они взаимодействуют с различными рецепторами, включая RAGE1. В своем исследовании Хелен Влассара из Медицинской школы Гора Синай (Нью-Йорк), показала, что суперэкспрессия рецептора RAGE1 способствует удалению продуктов гликирования и блокирует окислительный стресс и воспаление. В результате повышается защита организма от артериальной гиперплазии и воспаления, вызванного травмой. Поэтому так важно найти способы фармакологическогой регуляции экспрессии рецептора RAGE1.

Цель исследования научной группы Клода Вишика — разработка ингибиторов связывания тау-белков для использования в лечении болезни Альцгеймера. В норме хорошо растворимый тау-белок присутствует в основном в нейронах, где он отвечает за стабилизацию микротрубочек. Неправильно свернутый гиперфосфорилированный тау-белок образует нерастворимые агрегаты — парноскрученные филаменты, характерные для многих нейродегенеративных заболеваний (таупатий). Соединения, способные предотвращать агрегацию тау-белка, называются TAI (Tau Aggregation Inhibitors). В 2002 году Клод Вишик и К. М. Сенг основали фармацевтическую компанию TauRx Therapeutics, занимающуюся разработкой TAI препаратов. Созданный в этой компании препарат Rember находится на третьей стадии клинических испытаний (2009 г.). Первым подобным соединением был метиленовый синий (фенотиазин), который блокирует связывание тау-белков друг с другом, но не влияет на связывание тау-белков с тубулином.

Активин-А, член суперсемейства факторов роста, экспрессируется на нейронах, поврежденных в результате экситотокации (патологический процесс, при котором нервные клетки погибают, отравленные глютаматом или схожими веществами). Ученые группы Брюса Висселяпоказали, что активин, возможно, работает в сочетании с другими факторами роста и необходим для нейрогенеза во взрослой ЦНС после экситотоксикации. По-видимому, нейроны могут регулировать регенерацию путем подавления воспалительного ответа посредством какого-то механизма, в который включен активин-А. Понимание этого механизма необходимо для разработки методов лечения острых и хронических нейроднегенеративных заболеваний.

Профессор Андерс Викби интересуется эпидемиологическими исследованиями и выявлением разнообразных маркеров риска (включая иммунологические факторы), влияющих на продолжительность жизни в шведской популяции. Он был участником нескольких популяционных исследований (The Gender Study, The Octo study, The Octo Twin Study, The NONA Study и т. д.), направленных на всесторонний анализ влияния медицинских, биоповеденческих и социальных факторов на возраст и долголетие. Исследования в рамках The OCTO Study показали, что у очень старых представителей шведской популяции в возрасте от 86 до 94 лет высокое соотношение между числом CD8+ T-лимфоцитов и CD4+ Т-клеток (т.н. инвертированный показатель CD4+/CD8+) и низкий уровень пролиферации Т-клеток в среднем сокращает жизнь на 2 года. В проводимом в настоящее время исследовании the Swedish NONA Longitu-dinal Study будут проверены на связь со старением следующие дополнительные иммунологические факторы: активационный статус субпопуляций CD8+ T-лимфоцитов, экспрессионные профили цитокинов, олигоклональность Т-клеточных рецепторов и определена их возможная связь с клиническими характеристиками, уровнями повреждений ДНК, активностью систем репарации ДНК и антиоксидантным статусом. Таким образом, инвертированный показатель CD4+/CD8+ является важным показателем продолжительности жизни и может быть использован в прогностических исследованиях тенденций смертности и выживаемости в различных возрастных категориях.