База данных исследований по борьбе со старением

Исследования лаборатории доктора Дэвидсон сфокусированы на наследственных генетических заболеваниях, которые вызывают дисфункции центральной нервной системы, в т. ч. на лизосомальных заболеваниях. Поздний младенческий неврональный цероид-липофусциноз (LINCL) вы-ывает мутация в гене CLN2, который кодирует лизосомальную протеазу трипептидилпептидазу (TPP1), что приводит к накоплению в нейронах липофусцина. Доставка ферментов через спинно-мозговую жидкость, являющаяся потенциальным альтернативным маршрутом к центральной нервной системе, пока ещё не была изучена в случае LINCL. Доктор Дэвидсон с коллегами проверили эффективность внутрижелудочковой доставки TPP1 у мышей с LINCL. Было обнаружено, что в результате фермент распределялся в нескольких участках мозга подвергнутых лечению мышей. При этом животные демонстрировали ослабленные нейропатологические признаки. Фермент-замещающая терапия в настоящее время доступна для лизосомных заболеваний, затрагивающих периферические ткани, но пока ещё не была использована для лечения заболеваний, затрагивающих центральную нервную систему. Полученные данные показывают, что внутрижелудочковая доставка фермента в центральную нервную систему является выполнимой и может иметь высокое терапевтическое значение.

Эрик Дрекслер — главный технический советник компании Nanorex. Он предложил идею молекулярного ассемблера — сложной конструкции, которая насчитывает несколько миллионов атомов, но все-таки является одной молекулой массой от 10(9) до 10(10) amu. Это устройство похоже на маленький робот, способный к самокопированию, доставке необходимых веществ, управлению их в местоположении химической реакции, а также производству нужных соединений на месте.

Известно, что режим питания сильно влияет на старение организма. У самок дрозофил с хорошим режимом питания с возрастом наблюдалось уменьшение количества герминальных стволовых клеток (ГСК). А у самок, испытывающих недостаток в питании, снижение количества ГСК было гораздо более резким. От режима питания зависит секреция инсулина, которая уменьшается с возрастом. С помощью фосфоинозитол-3-киназы исследователи обнаружили пониженное действие инсулина в более зрелых яичниках дрозофил. Было показано, что воздействие инсулина объединяет эффекты режима питания и старения на поддержание ГСК. Регуляция происходит за счет изменения количества клеток ниши, и за счет взаимодействия клеток ниши с ГСК. Изменение количества клеток ниши регулируется посредством сигнальной сети трансмембранного рецепторного белка Notch. В то время как взаимодействие клеток происходит посредством Е-кадгерина — трансмембранного гликопротеина. Исследователи показали, что системные воздействия, подобные инсулину, совмещают реакцию организма на режим питания и старение. А так же то, что регуляция стволовых клеток происходит посредством их микроокружения, то есть ниши. Кроме того, эти исследования ещё раз подтвердили наличие связи между низким воздействием инсулина, строгой диетой и увеличенной продолжительностью жизни.

Николай Дохолян изучает динамику белков и исследует вопрос, как индуцированные изменения в фолдинге (сворачивании, укладке, от англ. folding) белка, а также агрегация белков могут привести к той или иной болезни. Одним из таких примеров может служить неправильнoe сворачиваниe супероксид дисмутазы (SOD1), которoe ассоциированно с нейродегенеративным заболеванием двигательных нейронов — боковым амиотрофическим склерозом (Amyotrophic Lateral Sclerosis). Формирование токсичных агрегатов SOD1 наблюдается и при семейной, и при спорадической (т. е. не обусловленной какими-то специфическими мутациями) формах этого заболевания. Цель исследований лаборатории Дохоляна — выяснить причины токсичности мутантной формы SOD1 на молекулярном уровне, используя комбинацию вычислительных и экспериментальных методов. Кроме того, используя быстрый метод дискретной молекулярной динамики, в лаборатории исследуется структура агрегатов SOD1. Знание структуры агрегатов необходимо для определения малых молекул, которые могут предотвратить или разрушить формирование этих токсичных скоплений. Определение структурных и функциональных характеристик белка напрямую связано с тем, насколько хорошо определена его пространственная структура. В лаборатории ведутся исследования, связанные с разработкой быстрых и точных методов предсказания пространственной структуры (фолдинга) белка. Успех этих исследований позволит более эффективно разрабатывать лекарства с высокой степенью специфичности.

Основная научная тема Лоренса Доунхауэра — изучение роли супрессоров опухолей в развитии рака и старении с особым фокусом на исследовании защитных свойств фактора р53.В лаборатории профессора Доунхауэра были созданы мыши, дефектные по гену супрессора р53. Такие мыши имеют нормальное развитие, однако уже в раннем возрасте обнаруживают крайне высокую чувствительность к разнообразным формам рака. Подобными фенотипами обладают «сверх» мыши с дополнительными копиями генов р53 или ARFи мыши с генетически супрессированной активностью MDM2. «Сверх» мышь, несущая дополнительные гены р53 и ARF, имеет повышенную устойчивость к раку и длительную продолжительность жизни. Совершенно иная ситуация возникает, когда нарушена нормальная регуляция р53. Потеря регуляции р53 была достигнута за счет удаления N-концевого домена белка, отвечающего за взаимодействие с MDM2. Так, «м»-мышь несет делецию размером в 500 т.п.н., в результате которой удалены 26 генов, следующих вслед за геном р53, и первые 6 экзонов самого гена р53. Другой пример — мышь Р44tg, экспрессирующая укороченную форму р53 (p44).В этих двух мышиных моделях р53 имеет повышенные стабильность и транскрипционную активность, что выражается в усилении онкоустойчивости, но ускоряет старение животных вследствие истощения регенеративной функции тканей. Похожие фенотипы имеют мыши, дефектные по генам BRCA1 (фактор поддержания геномной стабильности) и протеазе ZMPTE24 и подверженные постоянному стрессу на клеточном уровне из-за персистирующих нарушений ДНК и хромосомной нестабильности. В настоящее время в лаборатории Доунхауэра проводятся исследования по выявлению молекулярных механизмов влияния р53 на старение на базе анализа созданных мышиных моделей, мутантных по р53. Когда активность р53 повышена при сохранении базовой регуляции, р53 защищает от рака, но не замедляет старение. Полная потеря р53 высоко предрасполагает к раку. Мышь с гиперэкспрессией р53 (р53 +/m) имеет гораздо более выраженную устойчивость к раку, но более короткую продолжительность жизни.

Один из важных факторов когнитивно-сохранного старения — целостность проводящих путей мозолистого тела, которую можно определить, например, с помощью диффузионно-тензорной томографии (DTI). Более высокая целостность мозолистого тела отчасти гарантирует более высокие познавательные и интеллектуальные способности в старости. Вместе с тем существует определенная генетическая предрасположенность, которую можно диагностировать. Так, например, известно, что наследственные аллели двух функциональных полиморфизмов гена beta (2) — адренергического рецептора (ADRB2) были связаны с более высокой познавательной способностью у 70-летних испытуемых. Также аллель гена рецептора ADRB2, характеризовавшаяся однонуклеатидным полиморфизмом, по всей видимости, соотносилась и с большей сохранностью проводящих путей мозолистого тела мозга и, как следствие более сохранным старением. Таким образом, сочетание информации, характеризующией генетические параметры человека и данные, полученные при диагностике состояний мозговых трактов, могут быть использованы, как превентивные меры для обеспечения когнитивно-сохранного старения.

Получение iPS является крайне перспективным направлением клеточной заместительной терапии, однако вызывает опасения необходимость вносить необходимые факторы перепрограммирования с помощью встраивающихся в ДНК вирусов. Удалось снизить количество необходимых факторов перепрограммирования до двух, Oct4 и Klf4, путем добавления низкомолекулярных соединений BIX-01294 and BayK8644 вместо Sox2. Было найдено низкомолекулярное соединение реверсин, способное возвращать мышиные миобласты в более примитивное мультипотентное состояние. Обработанные реверсином клетки могут быть дифференцированы в остеобласты и адипоциты. Реверсин активен в отношении многих клеточных линиий. Предполагаемым механизмом действия реверсина является ингибирование тяжелой цепи немышечного миозина II и MEK1, приводящее к изменениям в клеточном цикле и ацетилировании гистонов. Было найдено гетероциклическое соединение SC1, влияющее на самообновление эмбриональных стволовых клеток. В определенных условиях SC1 стимулирует переход в плюрипотентное состояние. С использованием SC1 были получены клетки всех трех зародышевых слоев и созданы химерные мыши. Предположительным механизмом действия SC1 является двойное ингибиривание RasGAP и ERK1. В лаборатории Шенга Динга ведется интенсивный поиск химических соединений, способных заменить факторы перепрограммирования, и альтернативных способов доставки, а также методик повышения эффективности перепрограммирования. В качестве альтернативы доставке факторов перепрограммирования с помощью вирусных векторов также было предложено вводить в клетку сами факторы. В 2008 году лаборатории Профессора Динга удалось успешно перепрограммировать клетки с помощью рекомбинантных белков.

Как правило, наследственные нейродегенеративные болезни появляются в течение пятого десятилетия жизни, тогда как внезапные (спорадические) случаи не проявляются ранее, чем в седьмом десятилетие. Сигнальный путь метаболизма Инсулин/инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) — продолжительность жизни, метаболизм и регуляция устойчивости к стрессам — связывают нейродегенеративные процессы с процессом старения. Таким образом, хотя снижение передачи сигналов инсулина может привести к диабету, его сокращение может также увеличить продолжительность жизни и задержать начало токсического действия скопления белков. В лаборатории молекулярной и клеточной биологии Института Салька исследуется это кажущееся противоречие и определяется терапевтический потенциал управления инсулин/IGF1 сигнальным путем для лечения нейродегенеративных болезней. Недавно были показаны взаимосвязи между процессами старения и накопления токсичных белков, как общего признака нейродегенеративных болезней.

Исследовательская группа профессора Диксита из Университета Луизианы сравнивала Т-клетки, полученные от 26-месячных мышей, питание которых было ограничено, и контрольной группы. Ученые обнаружили, что первые лучше пролиферируют и экспрессируют больше интерлейкина-2. К тому же, у животных с ограниченным питанием наблюдали повышенную плотность тимусного кортекса и меньшую по сравнению с контрольной группой инволюцию тимуса. Интересным оказался тот факт, что низкокалорийное питание предотвратило возрастно-зависимое повышение экспрессии регуляторов эпителиально-мезенхимального перехода, FOXC2 и FSP-1, наряду с пониженным содержанием липидов с ткани тимуса. Они сделали вывод, что ингибирование проадипогенных путей с помощью ограничения калорийности питания может улучшать тимопоэз в ходе старения.

Обри ди Грей является разработчиком концепции SENS — «стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (Strategies for Engineered Negligible Senescence). В качестве мишеней для воздействий выбраны именно сами повреждения, а не процессы, которые к ним приводят, в силу сложности и огромного количества этих процессов, непредсказуемости последствий таких вмешательств, а также благодаря тому, что периодическая «починка» повреждений сама по себе и будет являться решением проблемы старения. 7 типов нарушений функционирования организма:1) мутации ядерной ДНК, приводящие к различным дисфункциям органов или напрямую к раку; 2) аналогичные мутации митохондриальной ДНК;3) накопление в клетках продуктов жизнедеятельности («мусора»), неспособных повторно включиться в клеточный метаболизм;4) аналогичное накопление продуктов жизнедеятельности, но уже вне клеток;5) уменьшение в организме пула клеток некоторых тканей, имеющих ограниченную способность к восстановлению;6) появление устойчивых к смерти клеток, неблагоприятным образом влияющих на окружающую ткань;7) потеря функциональной гибкости клетками тканей под влиянием клеточного окружения. Периодическое очищение организма от накопившихся повреждений может снижать риск побочных эффектов от хронической терапии. Системный подход к решению проблемы старения по мнению доктора ди Грея заключается в необходимости «починки» 7 типов повреждений, которые накапливаются в организме человека в следствие метаболических процессов. Целью регенеративной инженерии является восстановление структурно-функционального состояния молодости, не через замедление накопления повреждений старения, но с помощью периодических удаления, восстановления, замещения или обезвреживания этих факторов, до того как они будут способны перерасти в патологию.