База данных исследований по борьбе со старением

Джереми Николсон специализируется на применении физико-химических методов анализа для изучении метаболизма млекопитающих при низкокалорийной диете. Исследования, проведенные Джереми Николсоном совместно с Nestle Purina Research center, показали, чтоограничение калорий продлевает жизнь собакам, уменьшает риск диабета и метаболических нарушений. Возможно, это происходит из-за изменения в поведении микробов в кишечнике. По мнению профессора Николсона, нормализация микрофлоры кишечника, в частности, с помощью низкокалорийной диеты, снижает риск ожирения и заболевания диабетом. Микроорганизмы производят биологически активные вещества, которые могут влиять на процесс заболевания, снижать скорость метаболизма энергии организма хозяина. Группа Джереми Николсона также изучала метаболизм при долгосрочном ограничении калорий у нечеловекообразных приматов. Результаты исследований показали ослабление возрастных изменений метаболизма липопротеина и энергии при ограничении калорийности. Ученые предполагают, что ключевой механизм ограничения калорийности заключается в активизации транскрипционных изменений генов в тканях, которые регулируются рецепторами, активизированными в свою очередь пролифераторами пероксисом. Опыты, проведенные на 24 лабрадор-ретриверах, показали, что собаки, получавшие низкокалорийную диету, прожили в среднем на 1,8 года дольше, чем контрольная группа. Метаболический фенотип, найденный в этом исследовании, может использоваться для определения молекулярного профиля связанных с ограничением калорийности особенностей, способствующих здоровью и долговечности в симбиотических сверхорганизмах и человеке.

В лаборатории доктора Николич-Зугича основное внимание уделяется двум направлениям: исследование биологии цитотоксических Т-лимфоцитов и их роли в нормальном организме, при старении и при инфекциях, а также изучение старения иммунной системы и разработка методов коррекции этого процесса. В лаборатории Николич-Зугича изучается ограничение калорий как способ улучшения функционирования Т-клеток при иммунном ответе у долгоживущих животных. Исследования на долгоживущих приматах показали, что при калорической рестрикции у них повышается количество наивных Т-клеток и увеличивается разнообразие их рецепторов. Кроме того, судя по тому, что уменьшается продукция воспалительных цитокинов, снижается и количество старых Т-клеток памяти. Таким образом, калорическая рестрикция может «омолодить» стареющую иммунную систему приматов, приводя к уменьшению количества Т-клеток памяти в общем пуле.

Воспалительный процесс рассматривается как один из обязательных атрибутов при развитии раковых заболеваний. Исследования влияния интерлейкина-β (interleukin-1β, IL-1β) на α-субъединицу гипоксия-индуцируемого фактора HIF-1α, показали, что IL-1β регулирует HIF-1α в степени, способной привести к развитию физиологической воспалительной реакции в онкологическую реакцию. При этом происходит активация HIF-1-зависимого фактора роста сосудистого эпителия VEGF, находящегося под контролем NFkB. Таким образом IL-1β опосредует синтез NFkB-зависимой циклооксигеназы-2 (cyclooxygenase-2, COX-2), которая, в свою очередь, приводит к образованию простагландина Е2 (prostaglandin E2), доза-зависимого индуктора HIF-1α. Завершением этого каскада является развитие VEGF, необходимого для развития опухоли и метастаз. Из этого следует, что связь HIF-1альфа с NFkB- сигнальным путем является еще одним из факторов, ведущих к переходу физиологической воспалительной реакции в онкогенез.

Интересно, что при старении число антител может не меняться, в то время как изменения происходят на качественном уровне. В лаборатории доктора Нама показано, что при использовании вакцины на основе фрагментов Streptococcus pneumoniae для 6 серотипов из 7 был отмеченодинаковый уровень антител у пациентов молодого и пожилого возраста. В то же время опсонофагоцитарный тест показал, что активность антител, выделенных от пожилых пациентов хуже, чем у молодых. При этом увеличивается число неспецифических антител. Возможным объяснением уменьшения числа специфических антител могут быть нарушения в процессе синтеза В-клетками антител с увеличенным сродством к антигену во время иммунного ответа (affinity maturation). При изучении иммуногенности гриппозной вакцины было обнаружено, что возраст-зависимое уменьшение числа специфических антител сопровождается увеличением числа антител к двухцепочечной ДНК — это индикатор аутоиммунных поликлональных В-клеток. Наличие перекрестно реагирующих антител у пожилых людей показано также и для пневмококковой вакцины, что также приводит к снижению иммуногенности за счет уменьшения числа специфических антител. При старении продуцируется меньше антител, специфичных для активации патогеном или вакциной.

Кавеолин-1 (Cav1) регулирует многие раковые процессы, включая трансформацию клеток, рост опухоли, клеточную миграцию и метастазирование, а так же множественную лекарственную устойчивость и ангиогенез. Однако, существует как позитивное, так и негативное влияние кавеолина-1 на различные аспекты опухолевой прогрессии. Кавеолин-1, с одной стороны, может функционировать как супрессор опухоли, а с другой — является и прогностическим фактором в различных человеческих раковых клетках. Многолетние исследования показывают, что функции Cav1 взаимозависимы на стадии опухоли и экспрессии молекулярных эффекторов, которые влияют на его роль в опухолевой прогрессии.

Плавающие мобильные элементы типа Mariner (MLEs) — широко распространенные транспозоны в геноме эукариот, включая человека. Для транспозиции in vitro требуется транспозаза, а если транспозиция происходит in vivo, то дополнительное влияние оказывают физико-химические факторы. Транспозиция Mos1, впервые открытая у Drosophila mauritiana, способна протекать in vitro при длине транспозона от 80 до 120 п.н. Однако, в работах лаборатории Карин Оже Гуиллу было показано, что высокая температура негативно регулирует транспозицию Mos1, в результате которой вырезанные продукты для транспозиции не способны реинтегрировать. Было также установлено, что сверхспирализация сайта встраивания транспозона, возможно, необходима для эффективности этого процесса. Перспективное направление изучения свойств Mos1 — использование его в качестве вектора для переноса генов.

Научные интересы Кристиана Мюнца — изучение иммунного контроля постоянных вирусных инфекций, в основном, вируса Эпштейна-Барра (EBV), терапия аутоиммунных заболеваний. Естественные киллеры (NK) традиционно рассматривались как клетки, которые быстро убивают трансформированные и зараженные клетки, без предварительной активации. Это обеспечивает первую линию защиты до начала адаптивного иммунного ответа против развития инфекции и опухоли. Однако стало ясно, что NK взаимодействуют с различными компонентами иммунной системы, и поэтому имеют возможность функционировать как регулирующие клетки. Исследование иммунорегуляторных свойств NK позволило бы пролить свет на NK-опосредованный адаптивный и врожденный иммунитет, отслеживать NK-клетки в качестве маркеров при аутоиммунных болезнях и, возможно, разработать новые методы лечения.

Доктор Мэтсон исследует участие белка р53 и его мишеней (в частности, теломераз) в развитии нейродегенеративных заболеваний и сигнального пути апоптоза. Теломераза — это фермент, добавляющий особые повторяющиеся последовательности ДНК на концы хромосом в эукариотических клетках. Участки на концах хромосом называются теломерами, они не содержат кодирующей информации и укорачиваются при каждом делении клетки. Работа теломеразы — это своего рода компенсирующий механизм укорочения теломер и защиты хромосомы от повреждения. Теломераза состоит из каталитической субъединицы TERT, компонента РНК и ряда белков, ассоциированных с теломерами или теломеразами. Было показано, что белок TERT подавляет развитие апоптоза нейронов на ранних этапах клеточной гибели еще до развития дисфункции митохондрий и активации каспаз (белков, запускающих апоптоз). Ключевую роль в этом антиапоптотическом действии теломераз играет изменение активности онкосупрессора р53. Продукция p53 резко возрастает в ответ на различного рода повреждения — инсульты, повреждения ДНК, оксидативный стресс, перегрузку клетки кальцием и индуцирует синтез проапоптических белков. Более того, р53 может направленно вызывать апоптоз, действуя на уровне митохондрий в синапсах. еще до развития дисфункции митохондрий и активации каспаз (белков, запускающих апоптоз). Ключевую роль в этом антиапоптотическом действии теломераз играет изменение активности онкосупрессора р53. Продукция p53 резко возрастает в ответ на различного рода повреждения — инсульты, повреждения ДНК, оксидативный стресс, перегрузку клетки кальцием и индуцирует синтез проапоптических белков. Более того, р53 может направленно вызывать апоптоз, действуя на уровне митохондрий в синапсах.

Лаборатория Энтони Дж. Муслина занимается исследованиями сигнальной трансдукцией в сердце. Однако роль отдельных сигнальных белков в патогенезе сердечно-сосудистых патологий все еще не ясна. В исследовании группы Энтони Дж. Муслина изучалась роль MAPKs ERK (внеклеточная сигнал-регулируемая киназа), JNK (C-Jun N-терминальная киназа) и p38 МАРК в гипертрофии сердца, сердечной реконструкции после инфаркта миокарда, атеросклероза и сосудистого рестеноза. Существует несколько локальных медиаторов, таких как норадреналин, цитокины, ростовые факторы FGF1, которые после инфаркта миокарда активируют рецепторы трасмембранного и внутриклеточного каскада МАРК.Исследования показали, что активация MKKK-MKK3/6-p38α МАРК и ASK1-MKK4/7-JNK1/2 каскадов способствует патологическим перестройкам в сердце, таким как апоптоз кардиомиоцитов, торможение митоза кардиомиоцитов, воспаление и фиброз. Внутриклеточные МАРК (митоген активированной протеинкиназы) сигнальных каскадов, вероятно, играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, разработка терапии, ингибирующей эти каскады, является перспективным направлением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследования генов долголетия, проводившиеся до сих пор, часто приводили к неоднозначным результатам из-за маленького числа долгожителей и проблем с поиском подходящей контрольной группы сравнения. Поэтому ученые разных стран объединились в исследовательский консорциум под названием «Когорты для изучения болезней сердца и старения в геномной эпидемиологии» (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology, CHARGE). Исследователям удалось объединить данные геномных исследований пяти крупных проспективных когортных исследований США и Европы, включая знаменитое Фрамингхэмское исследование. Размер полученной выборки позволил грамотно спланировать эксперименты по широкомасштабному сканированию генома в поиске ассоциаций генов с различными болезнями старения, а также с долголетием. До сих пор исследования по поиску генов долголетия основывались на сравнении долгожителей со сравнительно молодым контролем, относящимся к другому поколению, что вызывало сложности с трактовкой полученных результатов и создавало предпосылки для появления артефактов. Наличие генетического материала, полученного задолго до проведения геномного анализа, решает данную проблему. Участниками консорциума является несколько десятков ученых. Исследованием генов долголетия занимаются Джоанна Мурабито (медицинская школа Бостонского университета), Майкл Провинс (Университет Вашингтона в Сент-Луисе) и Элад Зив (университет Калифорнии в Сан-Франциско). В общей сложности были собраны данные о геноме 38000 человек. Ученые уже приступили к поиску генов, ответственных за дожитие до девяноста и более лет, проводя сравнение геномов долгожителей и лиц из того же когортного исследования, проживших менее 80 лет.