База данных исследований по борьбе со старением

Когда рак молочной железы (РМЖ) распространяется по организму, он может разрушить здоровые кости пациента, вызывая множество проблем. Учёные из Института рака Хантсмана (Huntsman Cancer Institute) при Университете Юты (University of Utah) обнаружили новый механизм, лежащий в основе метастатического поражения костей. Они также выяснили, как заблокировать его при помощи лекарственного средства. Предварительные результаты испытаний нового препарата выглядят многообещающе.

Результаты исследования были опубликованы в издании Science Translational Medicine (Andrade et al., RON kinase: A target for treatment of cancer-induced bone destruction and osteoporosis).

Ежегодно около 400 тыс. человек по всему миру погибают, поскольку рак молочной железы распространился по организму. Приблизительно при 75% случаев метастатического РМЖ присутствуют поражения костей.

Руководительница исследования Алана Вельм (Alana Welm), доцент онкологии Университета Юты, поясняет: «Когда рак груди распространяется в кóсти, он разрушает их. Процесс при этом сходен с развитием остеопороза, но он гораздо масштабнее. Рак разъедает костную ткань, в буквальном смысле слова приводя к появлению дыр в скелете».

Пациенты при этом страдают от боли и переломов. Если метастазы проникли в позвоночник, позвонки могут разрушиться, что приведёт к компрессии спинного мозга.

Чтобы изучить процесс поражения костной ткани, Вельм и её коллеги ввели опухолевые клетки в костную ткань мышей. Кости подопытных животных начали разрушаться, что, в целом, не характерно для мышей. Затем учёные обнаружили, что некоторые клетки РМЖ выделяют белок, стимулирующий макрофаги. Этот белок захватывался так называемым «белком RON», что и заставляло клетки кости секретировать кислоту, разрушающую костную ткань.

Выяснив механику процесса, учёные вывели линию мышей, у которых отсутствовал ген, ответственный за синтез белка RON. Таким образом они планировали выяснить, что произойдёт в отсутствие рецептора к белку, стимулирующему макрофаги.

«Мы обнаружили, что это защищает кости от распада, — рассказывает Вельм. — Процесс разрушения замедлился, возможно, в 10 раз, практически полностью остановился. Даже если опухолевые клетки проникали в костную ткань, кости мыши сохранялись намного лучше».

Но человеческие гены нельзя просто «выкинуть». Поэтому учёные обратились за помощью к биотехнологической компании, которая занималась разработкой ингибитора белка RON. Препарат был протестирован на мышах — и вновь результат был положительным. Животные дольше могли перемещаться на собственных лапах и меньше страдали от переломов.

Компания к этому моменту начала проведение клинических испытаний I фазы. Вельм и её коллеги присоединились к этому исследованию, чтобы изучить влияние препарата на кости людей. Но, так как основной целью испытаний была оценка безопасности нового лекарства, количество участников было небольшим. В группу вошли как мужчины, так и женщины, страдавшие различными онкологическими заболеваниями. Метастатических поражений костей не было ни у одного из участников. Однако почти все добровольцы были старше 50 лет, а значит, у них могли развиться возрастные нарушения костного метаболизма. А у нескольких женщин уже начал прогрессировать остеопороз. Результаты испытаний оказались обнадёживающими.

Метаболизм (ремоделирование) костной ткани характеризуется двумя противоположными процессами: образованием новой костной ткани и резорбцией (деградацией) старой. Масса кости зависит от баланса между резорбцией и образованием кости в конкретный период времени. В норме количество новой ткани эквивалентно разрушенной. При всех заболеваниях скелета происходят нарушения процессов ремоделирования кости, что сопровождается отклонениями в уровне биохимических маркеров.

«Мы смогли изучить образцы крови участников исследования до начала терапии и через 28 и более дней приёма препарата. И мы видели, как уменьшается количество маркеров возрастных нарушений костного метаболизма, — поясняет Вельм. — Почти в двух третьих случаев мы видели, как снижаются показатели, связанные с разрушением костной ткани. И приблизительно у такого же числа пациентов повысилась концентрациям маркеров, указывающих на восстановление костей».

У женщин эффект был более заметным, возможно, за счёт того, что в постменопаузальном периоде нарушения обновления костной ткани более выражены. После первого месяца терапии у 72% пациенток активность процессов разрушения кости снизилась на 25%.

Препарат хорошо переносился, количество побочных эффектов было небольшим. Результаты испытаний I фазы выглядят обнадёживающе. Но теперь требуется следующий шаг — исследование эффективности нового лекарства непосредственно при РМЖ. Поскольку не все типы опухолей груди выделяют белок, стимулирующий макрофаги, учёные планируют сосредоточиться на пациентах, у которых уровень этого белка высок.

По данным исследователей, белок, стимулирующий макрофаги, секретируется опухолевыми клетками РМЖ приблизительно в 40% случаев. «Если мы сможем помочь 40% пациентов с метастатическим раком груди — это огромный шаг вперёд. Даже если я увижу, что наша работа помогла кому-то одному, я буду в восторге», — признается Вельм.

Исследовательница считает, что новый препарат может хорошо работать в комбинациях с уже известными средствами, особенно у пациентов, резистентных к существующим методам лечения. Также она надеется, что средство будет эффективно при других типах рака, поражающих костную ткань, и при остеопорозе.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Поперечный срез сердца с гипертрофией левого желудочка (Wikimedia Commons)

Международная группа исследователей обнаружила, что развитие гипертрофии сердца при нагрузке находится под контролем ранее неизвестной длинной некодирующей РНК (днкРНК). Результаты их работы опубликованы в Science Translational Medicine (Viereck et al., Long noncoding RNA Chast promotes cardiac remodeling).

Ученые из Германии, Нидерландов и Великобритании провели анализ на чипе днкРНК, выделенной из сердец мышей с поперечным стенозом аорты (модель гипертрофии сердца, развившейся в результате перегрузки давлением). В ходе анализа они выявили молекулу днкРНК, экспрессия которой у мышей с аортальным стенозом гораздо больше, чем у здоровых. Эту молекулу назвали Chast (cardiac hypertrophy-associated transcript; транскрипт, связанный с гипертрофией сердца).

Дальнейшие эксперименты показали, что повышение экспрессии Chast приводит к развитию гипертрофии кардиомиоцитов (клеток сердечной мышцы) в культуре и в сердце мыши. Выключение гена этой днкРНК антисмысловым олигонуклеотидом предотвращало развитие гипертрофии или устраняло уже развившуюся.

Исследователи также убедились, что экспрессия человеческого гомолога Chast значительно повышена в биоптате гипертрофированного миокарда пациентов с аортальным стенозом и в кардиомиоцитах, полученных из эмбриональных стволовых клеток и подвергнутых гипертрофической стимуляции.

Изучение механизма такого действия днкРНК показало, что она вызывает гипертрофию сердца, препятствуя аутофагии (саморазрушению) кардиомиоцитов. По мнению ученых, Chast может стать мишенью для новых препаратов, препятствующих ремоделированию миокарда в условиях повышенной нагрузки.

Гипертрофия миокарда — это разрастание сердечной мышцы в ответ на повышенную нагрузку. Поскольку гипертрофированное сердце хуже кровоснабжается и имеет меньший объем камер по сравнению со здоровым, у пациентов с гипертрофией развивается прогрессирующая сердечная недостаточность.

Длинная некодирующая РНК — представитель многочисленных некодирующих РНК, которые не принимают непосредственного участия в синтезе белка на матрице ДНК, но выполняют важные регуляторные функции.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Комбинированное использование исследовательских инструментов генетики, транскриптомики, эпигенетики и метаболомики позволило ученым университета Дьюка, работающим под руководством адъюнкт-профессора Свати Шах (Svati H. Shah), идентифицировать новый молекулярный сигнальный механизм, вовлеченный в развитие инфаркта миокарда и смерть от болезней сердца.

Оказалось, что стрессовое воздействие на клеточную структуру, известную как эндоплазматический ретикулум, ассоциировано с риском развития в будущем сердечно-сосудистых заболеваний и может быть идентифицировано путем обнаружения циркулирующих в кровотоке частичек молекулярного детрита (продуктов распада).

По словам доктора Шах, специалистам давно известно о существовании взаимосвязи между стрессом эндоплазматического ретикулума и целым рядом заболеваний, в том числе диабетом 1 типа и болезнью Паркинсона. Однако полученные данные впервые указывают на то, что этому механизму принадлежит определенная роль в развитии инфаркта миокарда и смерти от заболеваний сердца. Более того, весьма многообещающе выглядит продемонстрированная возможность оценивать уровень стресса эндоплазматического ретикулума путем анализа одной капли крови, что указывает на возможность профилактического вмешательства и снижения риска развития основных болезней сердечно-сосудистой системы.

Даже после завершения картирования генома человека и идентификации генетических признаков, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, лежащие в основе наследуемой предрасположенности к этим заболеваниям механизмы были во многом неясны. Использование комплекса методов для анализа более чем миллиона результатов измерений у 3 700 пациентов позволило авторам заполнить часть пробелов в каскаде, ведущем к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы, часто носящих наследственный характер.

Доктор Шах поясняет, что генетический анализ разделяет людей на группы, обладающие теми или иными признаками. Однако очевидно, что если есть два человека с одним и тем же признаком, при этом один из них имеет лишний вес, курит и ведет нездоровый образ жизни, сердечно-сосудистое заболевание у последнего будет результатом совсем другого механизма, чем у человека с нормальной массой тела, некурящего, придерживающегося здорового рациона и занимающегося спортом.

Исследователи посвятили свою работу поиску промежуточных продуктов, соединяющих гены и механизмы, лежащие в основе развития заболеваний. Для этого они привлекли метод метаболомики — анализа метаболитов или содержащихся в организме в следовых количествах побочных продуктов протекающих в клетках процессов.

Для этого они провели полногеномный анализ уровней комплекса специфичных метаболитов у 3 700 пациентов, направленных на катетеризацию сердца. В своей более ранней работе ученые установили, что эти метаболиты являются прогностическими факторами для заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако они не смогли определить, каким образом они синтезируются и какие биологические механизмы лежат в основе этого. Последняя работа дала ответ на этот вопрос, так как оказалось, что обеспечивающие синтез этих метаболитов гены непосредственно связаны со стрессом эндоплазматического ретикулума, развивающемся в случаях чрезмерной нагрузки на эту органеллу, пытающуюся справится с избыточными и поврежденными клеточными белками.

После этого авторы прибегли к эпигенетическому и транскриптомному подхода для выявления различий между пациентами с высокими и низкими уровнями метаболитов. В данном случае ключевым компонентов снова оказался механизм, запускаемый стрессом эндоплазматического ретикулума.

Таким образом использование многоплатформенного «-омного» подхода позволило идентифицировать ранее неизвестные генетические варианты, ассоциированные с уровнями метаболитов и развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы. Авторы отмечают, что не считают эти метаболиты непосредственной причиной развития инфаркта миокарда. Скорее всего, они являются побочными продуктами нарушений какого-то механизма, к которым люди имеют генетическую предрасположенность. Однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Статья William E. Kraus et al. Metabolomic Quantitative Trait Loci (mQTL) Mapping Implicates the Ubiquitin Proteasome System in Cardiovascular Disease Pathogenesis опубликована в журнале PLOS Genetics.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Duke University Medical Center: Cellular stress process identified in cardiovascular disease.

Исследователи медицинского центра Седарс Синай, работающие под руководством доктора Эдуардо Марбана (Eduardo Marban), продемонстрировали, что введение сердечных стволовых клеток является потенциально эффективным методом лечения распространенной, но плохо поддающейся лечению формы сердечной недостаточности.

Ранее известный как диастолическая сердечная недостаточность диагноз сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса относится к состоянию, при котором сердечная мышца становится настолько неэластичной, что камеры сердца утрачивают способность полностью наполняться кровью. Даже несмотря на сохранение способности сердца перекачивать кровь, его неспособность наполняться кровью со временем может приводить к задержке жидкости к организме. Это влияет на жизнедеятельность других органов и вызывает застой жидкости, в особенности в легких. Развивающееся в результате плохо поддающееся лечению состояние проявляется очень сильной слабостью и затрудненностью дыхания.

На сегодняшний день эта форма заболевания диагностируется более чем у половины пациентов с сердечной недостаточностью. К ее развитию наиболее склонны женщины и пациенты с сахарным диабетом, ожирением и гипертонической болезнью.

В более раннем исследовании Марбан продемонстрировал способность стволовых клеток регенерировать новую здоровую мышечную ткань сердца после инфаркта миокарда. В своей новой работе он решил изучить возможности использования этих клеток в терапии других заболеваний сердца.

В рамках исследования 34 лабораторным крысам с моделированной гипертонией и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса ввели препарат сердечных стволовых клеток. Группе контроля из 34 животных ввели плацебо. Четыре недели спустя у мышей экспериментальной группы была зарегистрирована нормализация сердечной функции и нормальное наполнение камер сердца. Для животных группы контроля было характерно прогрессирующее ухудшение состояния и преждевременная смерть.

На основании этих результатов Марбан получил разрешение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) на использование кардиосфер (сердечных стволовых клеток) как экспериментального лекарственного средства для лечения пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Препарат таких клеток CAP-1002, производимый компанией Capricor, ранее уже использовался при проведении клинических исследований.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам EurekAlert!

NanoNewsNet по материалам HealthDay: Researchers Take 'First Baby Step' Toward Anti-Aging Drug

Ученые, возможно, вплотную подошли к созданию «источника вечной молодости» — лекарства, способного задержать старение и улучшить здоровье пожилых людей. Разработанный в фармацевтической компании Novartis экспериментальный препарат, мишенью которого является генетический путь, связанный со старением и иммунитетом, значительно усиливает иммунный ответ на вакцинацию у людей старше 65 лет.

Экспериментальное лекарство, модификация терапевтического препарата рапамицин, обладающего свойствами иммуносупрессора и используемого в трансплантологии для предотвращения отторжения органов, на 20 процентов усилило иммунный ответ на вакцину от гриппа у пожилых людей, сообщается в последнем номере журнала Science Translational Medicine (Mannick et al., mTOR inhibition improves immune function in the elderly).

Это исследование можно назвать «водоразделом» в изучении влияния процесса старения на здоровье, считает Нир Барзилай (Nir Barzilai), MD, директор Института изучения старения (Institute for Aging Research) Колледжа медицины Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University), восторженно комментирующий его результаты. По его словам, это одно из первых исследований, показывающих, что ингибиторы mTOR могут задержать старение и организма человека.

«Оно кладет начало использованию данного препарата для влияния на старение, для улучшения всего, что связано со старением», — считает Барзилай, не принимавший участия в данном проекте. «Для нас это действительно будет поворотным моментом в исследованиях, и мы очень рады».

Рапамицин принадлежит к классу препаратов, известных как ингибиторы mTOR, которые, как было показано, противодействуют старению и развитию возрастных заболеваний у мышей и других животных. Молекулярный путь mTOR обеспечивает здоровый рост в молодости. Но он, по-видимому, оказывают негативное влияние на млекопитающих, когда они становятся старше. Когда такие препараты, как рапамицин используются для ингибирования эффектов пути mTOR у мышей, они «по-видимому, увеличивают продолжительность жизни и отсрочивают наступление возрастных заболеваний», объясняет направленность действия этого класса препаратов ведущий автор исследования Джоан Манник (Joan Mannick), MD, из Института биомедицинских исследований Новартис (Novartis Institutes for Biomedical Research).

Доктор Манник и ее коллеги решили выяснить, могут ли подобные рапамицину препараты обратить вспять естественное ослабление функций иммунной системы у пожилых людей.

В ходе клинических испытаний более 200 человек в возрасте 65 лет и старше в течение нескольких недель получали либо экспериментальный препарат, либо плацебо, а затем были вакцинированы против гриппа.

У пожилых грипп протекает особенно тяжело, и в Соединенных Штатах на людей в возрасте 65 лет и старше приходится девять из десяти связанных с гриппом смертей.

Как установили исследователи, у людей, получавших экспериментальную версию рапамицина, количество антител, выработавшихся в ответ на введение противогриппозной вакцины, было на 20 процентное больше, чем у представителей контрольной группы, получавших плацебо. Даже низкие дозы этого препарата усиливали иммунный ответ. Кроме того, в группе, получавшей препарат, в целом наблюдалось меньше белых кровяных клеток, связанных с возрастным снижением функций иммунной системы.

Доктор Манник назвала это исследование «первым шагом ребенка» и пока не склонна обсуждать вопрос, может ли оно привести к разработке иммуностимулирующих препаратов для пожилых людей.

«Прежде чем считать, что ингибиторы mTOR могут использоваться для лечения возрастных заболеваний, необходимо в клинических испытаниях установить соотношение риска и пользы. Это очень важно», — подчеркивает она.

Доктор Барзилай более оптимистичен. По его мнению, исследование, подобное этому, может революционизировать лечение возрастных заболеваний.

«Старение — основной фактор риска убийц, которых мы боимся», — говорит он, отмечая, что риск сердечно-сосудистых заболеваний, рака и других смертельных болезней возрастает по мере старения. «Если старение является основным риском, способ продлить жизнь человека и улучшить его здоровье — это отсрочить старение».

Пока наука не сосредоточится на старении как таковом, «мы просто будем менять одну болезнь на другую», считает ученый. Например, человек, получающий препараты, снижающие уровень холестерина, может предотвратить развитие у себя сердечно-сосудистых заболеваний, но вместо них, скорее всего, станет жертвой рака или болезни Альцгеймера.

Специалисты МФТИ представили алгоритм, который может помочь в поиске лекарств, замедляющих процесс старения. Исследователи, работа которых представлена в журнале Frontiers in Genetics, сопоставили активность генов в клетках молодых и пожилых пациентов.

Ученые — Александр Жаворонков, Антон Буздин, Андрей Гаража, Николай Борисов и Алексей Москалев — положили в основу своего исследования ранее разработанную ими для изучения раковых клеток методику. Каждая клетка использует определенные схемы молекулярных взаимодействий, которые специалисты по физиологии называют внутриклеточными сигнальными путями.

Сигнальным путем являются несколько последовательных взаимодействий между специфическими молекулами, за счет которых клетка реагирует на тот или иной стимул. Молекулы гормонов, к примеру, сначала взаимодействуют с рецепторами клеточной мембраны, рецепторы вступают в реакцию с молекулами внутри клетки, а те, в свою очередь, передают сигнал внутрь ядра клетки. В ядре меняется характер взаимодействия определенных белков с ДНК и меняется активность генов, что приводит к изменениям в синтезе РНК, отвечающих за производство новых белков.

Каждое событие в жизни клеток, как нормальное (реакция на гормоны или специализация клетки в растущем организме), так и патологическое (перерождение в раковую клетку), сопровождается перестройкой активности сигнальных путей. При этом, что особенно важно, одна и та же серия реакций может использоваться в совершенно разных процессах: какого-то отдельного «белка формирования раковой клетки» или «белка долговременной памяти» не существует.

Коллектив специалистов МФТИ и других организаций из России и Великобритании (полный список представлен в статье ученых) предложил сравнивать особенности активации сигнальных путей в молодых и старых клетках. Эта информация затем дополняется известными данными о воздействии различных веществ на сигнальные пути. В результате предложенный алгоритм позволяет предсказать то, как поменяется профиль молекулярных взаимодействий в клетке под действием того или иного препарата. В своей статье ученые пишут, что предложенный ими алгоритм «может помочь в быстром и недорогом поиске препаратов, способных минимизировать разницу между клетками от молодых и пожилых пациентов». А это означает, что можно будет ускорить и удешевить поиск продлевающих жизнь лекарств, причем не за счет борьбы с конкретными болезнями, а за счет комплексного воздействия на механизмы старения.

Каждое событие в жизни клеток, как нормальное (реакция на гормоны или специализация клетки в растущем организме), так и патологическое (перерождение в раковую клетку), сопровождается перестройкой активности сигнальных путей. При этом, что особенно важно, одна и та же серия реакций может использоваться в совершенно разных процессах: какого-то отдельного «белка формирования раковой клетки» или «белка долговременной памяти» не существует.

Коллектив специалистов МФТИ и других организаций из России и Великобритании (полный список представлен в статье ученых) предложил сравнивать особенности активации сигнальных путей в молодых и старых клетках. Эта информация затем дополняется известными данными о воздействии различных веществ на сигнальные пути. В результате предложенный алгоритм позволяет предсказать то, как поменяется профиль молекулярных взаимодействий в клетке под действием того или иного препарата. В своей статье ученые пишут, что предложенный ими алгоритм «может помочь в быстром и недорогом поиске препаратов, способных минимизировать разницу между клетками от молодых и пожилых пациентов». А это означает, что можно будет ускорить и удешевить поиск продлевающих жизнь лекарств, причем не за счет борьбы с конкретными болезнями, а за счет комплексного воздействия на механизмы старения.

Авторы:

Понимание данного механизма старения расширяется благодаря работам таких исследователей как П. В. Ландфилд, К. К. Вонг, А. К. Залта, С. Д. Люпиен и др.

История:

Термин «стресс» в современном понимании используется лишь около 50 лет. Этот термин был позаимствован из физики Г. Селье. Г. Селье начал использовать термин «стресс» в 1920-х гг.

 Он был одним из первых исследователей, кто стал изучать биологический стресс, и в своих работах привел убедительно продемонстрировал, что стресс влияет на здоровье. В конце 1960-х гг. начались многочисленные исследования, в которых ученые анализировали взаимосвязь между стрессом и разными заболеваниями. К концу 1970-х гг. чрезвычайно возрос интерес к стрессу в медицине. Было проведено множество исследований, касающихся нейроэндокринных, молекулярных и иммунологических сторон стресса. К 1990-м гг. стресс стал составной частью современного научного понимания всех областей физиологии и функционирования организма человека и одной из самых больших метафор в жизни западного общества.

Пример:

У пожилых людей повышается уровень стресс-гормона кортизола. Этот жизненно важный гормон необходим, чтобы при остром стрессе быстро мобилизовать поступление в кровь запасов глюкозы, аминокислот, липидов, подавить воспалительные процессы.

В то же время, если повышенная в течение длительного времени концентрация кортизола может нарушать питание тканей, вызывать артериальную гипертензию, а также подавляет функцию гиппокампа (отдела головного мозга, отвечающего за память). В результате у пожилых людей снижена память, способность к обучению, повышена раздражительность и склонность к депрессиям. 

Описание:

Стрессом называется неспецифическая реакция организма на любое воздействие, вызывающее нарушение постоянства внутренней среды. Факторы, способствующие возникновению в организме стресса, довольно многочисленны. 

Они могут быть внешними (экзогенными): повышенная или пониженная температура окружающей среды, колебания концентрации кислорода в воздухе, травмы, гиподинамия, инфекции, избыток или недостаток питательных веществ, токсины и химические мутагены, ионизирующие излучения и жесткий ультрафиолет. 

Они также могут быть внутренними (эндогенными): психологический, нейрогормональный, оксидативный стресс, митохондриальный стресс и стресс эндоплазматической сети.Старение с полным основанием можно назвать хроническим стрессом. 

С возрастом все большее количество физиологических констант нашего тела выходит за допустимые пределы. Наиболее явно нарушение постоянства видно по отклонениям от нормы показателей крови — ее pH, уровня глюкозы и других питательных веществ, количества липопротеинов разных классов, концентрации витаминов, макро- и микроэлементов. Возникающие отклонения вызывают активизацию компенсаторных процессов, которые зачастую приводят к большему повреждению, чем сами отклонения.

Дополнения и критика:

В ходе недавних исследований, проведенных в Гарвардской школе медицины, был раскрыт физиологический механизм, обуславливающий связь между хроническим стрессом и острым нарушением функции сердечно-сосудистой системы. Как оказалось, длительный стресс запускает в организме каскад реакций, приводящих к избыточному производству лейкоцитов — защитных клеток иммунной системы, которые аккумулируются в артериях и ведут к образованию осложненных, склонных к разрыву и образованию тромбов атеросклеротических бляшек, что в итоге приводит к инфаркту или инсульту.

Публикации:

• Kerr, D. Steven, et al. «Chronic stress-induced acceleration of electrophysiologic and morphometric biomarkers of hippocampal aging." The Journal of neuroscience 11.5 (1991): 1316–1324.
• Simon, Naomi M., et al. «Telomere shortening and mood disorders: preliminary support for a chronic stress model of accelerated aging." Biological psychiatry 60.5 (2006): 432–435.
• Juster, Robert-Paul, Bruce S. McEwen, and Sonia J. Lupien. «Allostatic load biomarkers of chronic stress and impact on health and cognition." Neuroscience & Biobehavioral Reviews 35.1 (2010): 2–16.
• Kiecolt-Glaser, Janice K., et al. «Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6." Proceedings of the national Academy of Sciences 100.15 (2003): 9090–9095.

Авторы:

Данное направление разрабатывается рядом исследователей, среди которых Д. Камписи, Х. Я. Чанг, К. Е. Финч, Н. С. Дженни и др.

История:

Исследования воспалительного процесса насчитывают тысячи лет. В последние годы процесс воспаления активно исследуется на молекулярном уровне.

Пример:

Атеросклероз представляет собой пример хронического заболевания, в котором задействованы воспалительные механизмы. Увеличение численности лейкоцитов в крови характеризует начало этого заболевания. Болезнь развивается при участии разнообразных медиаторов воспаления, которые находятся под влиянием клеток врожденного и приобретенного иммунитета

Описание:

Воспаление — это часть комплексного биологического ответа тканей организма на вредные воздействия, например, на патогенные организмы, поврежденные клетки или другие раздражители.
Целью воспалительного процесса является устранение начальной причины повреждения клеток, удаление некротических клеток и тканей, поврежденных вредным внешним воздействием или в ходе воспалительного процесса, и запуск тканевой репарации.
Воспаление может быть либо острым, либо хроническим. Острое воспаление представляет собой начальный ответ организма на вредные стимулы. Хроническое воспаление — это затянувшееся воспаление.

Старение человека характеризуется хроническим слабо выраженным системным воспалением, и это явление получило название «воспаление старения». Воспаление старения является высоко значимым фактором риска как возникновения осложнений болезней, так и смертности у пожилых людей, поскольку большинство, если не все болезни, связанные со старостью, имеют воспалительный патогенез. Среди таких болезней можно назвать атеросклероз, болезнь Альцгеймера и рак.

Дополнения и критика:

Процессы воспаления возникают в результате целого комплекса изменений. При старении происходит нарушение регуляции иммунной функции. 

В частности, происходит сбой в работе стволовых ниш кроветворных клеток и, как следствие, чрезмерное увеличение количества моноцитов и макрофагов, способных вызывать воспалительные процессы в стенках сосудов и даже в тканях головного мозга. В ответ на накопление повреждений в ДНК и дисфункциональных митохондрий происходит избыточная активация механизмов врожденного иммунитета — формируется старение-зависимый секреторный фенотип, сопровождающийся выбросом воспалительных сигнальных веществ. Секреция воспалительных цитокинов также связана с увеличением количества жировых клеток, которые, помимо функции запасания жиров, играют в организме роль распределенной эндокринной системы.

Публикации:

• Franceschi, Claudio, and Judith Campisi. «Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases." The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 69.Suppl 1 (2014): S4-S9.
• Chung, H. Y., et al. «Molecular inflammation as an underlying mechanism of the aging process and age-related diseases." Journal of dental research 90.7 (2011): 830–840.
• Finch, C. E. «Inflammation in aging processes: an integrative and ecological perspective." Handbook of the Biology of Aging (2010): 275–96.
• Jenny, Nancy S. «Inflammation in aging: cause, effect, or both?» Discovery medicine 13.73 (2012): 451–460.

Авторы:

Исследование данного механизма старения активно проводятся А. Бартке, Д. А. Синклер, Д. Е. Браун и другими учеными.

История:

История изучения метаболизма охватывает несколько столетий. В настоящее время активно изучаются метаболические нарушения, связанные со старением, с целью улучшения качества жизни и разработки методов, позволяющих увеличить продолжительность жизни.

Пример:

Изменения, происходящие с возрастом в клеточном обмене веществ, и, особенно, в метаболических путях образования энергии, часто ведут к заболеваниям или ускорению процесса старения, в частности, к развитию диабета, жировой дистрофии печени, сердечно-сосудистых заболеваний, бесплодия и рака.

Описание:

Обмен веществ, или метаболизм — это набор химических реакций, которые обеспечивают поддержание жизнеспособности клеток и всего организма.
Процесс старения характеризуется тем, что нарушения обмена веществ постепенно нарастают. Эти нарушения включают резистентность к инсулину, физиологическое сокращения уровня гормона роста (GH), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и половых стероидов.

Возможно, именно процесс старение является наиболее частой причиной нарушения обмена веществ и связанных с ним заболеваний, среди которых сахарный диабет второго типа, сердечно-сосудистые заболевания и приступы. Резистентность к инсулину является главной составляющей метаболического синдрома и очень часто наблюдается у пожилых людей. Метаболический синдром проявляется увеличением глюконеогенеза в печени, увеличением образования жировой ткани, нарушениями синтеза гликогена и усвоения глюкозы в скелетной мускулатуре. Брюшное ожирение, которое очень часто развивается при старении, вносит основной вклад в развитие метаболического синдрома.
Старение также связано с возрастанием количества провоспалительных цитокинов, которые также взаимодействуют с инсулином. Возрастание количества этих цитокинов связано как висцерального жира, которое происходит в пожилом возрасте, так и с синтезом провоспалительных цитокинов стареющими клетками. Перечисленные возрастные изменения обмена веществ и распределения жировой ткани в организме ускоряют старение и проявление различных болезней.

Дополнения и критика:

Результаты исследований, выполненных на экспериментальных животных и человеке, указывают на то, что процесс старения сопровождается изменениями в способности тела регулировать баланс воды и электролитов, прежде всего натрия. Как правило, происходит дегидратация тканей, гипо- или гипернатриемия, наблюдается в целом негативный минеральный баланс. Кроме того, пожилые люди гораздо более восприимчивы к изменению этого баланса, чем молодые.

Нарушение баланса некоторых минералов, в частности кальция и магния, при старении способствует остеопорозу. Оно связано с нарушением усвоения минералов и витамина D в кишечнике, изменением функции почек при старении. Недостаток магния может вызывать дополнительное снижение продукции мелатонина, ухудшая качество сна.

Публикации:

• Barzilai, Nir, et al. «The critical role of metabolic pathways in aging." Diabetes 61.6 (2012): 1315–1322.
• Rana, Karan S., et al. «The interaction between metabolic disease and ageing." Global journal of obesity, diabetes and metabolic syndrome 1.1 (2014).
• Wu, Lindsay E., Ana P. Gomes, and David A. Sinclair. «Geroncogenesis: metabolic changes during aging as a driver of tumorigenesis." Cancer cell 25.1 (2014): 12–19.

Авторы:

Данное направление разрабатывается рядом исследователей, среди которых А. Д. де Грей, Я. Вийг, Р. Холлидей и др.

История:

История эпигенетических исследований связана с исследованиями эволюции и развития. Долгое время эпигенетику многие не признавали совсем, а часто стыдливо или даже намеренно умалчивали о ней. В 

основном, это происходило потому, что знания о природе эпигенетических сигналов и путях их реализации в организме были очень расплывчатыми. Фактически, эпигенетика в современном понимании разрабатывалась и продвигалась отечественными селекционерами — И. В. Мичуриным, Ф. Д. Лысенко и их последователями, а также некоторыми зарубежными учеными, в частности исследователем реснитчатых простейших Д. Л. Ненни (D. L. Nanney). При этом понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе эпегенетической регуляции экспрессии генов, возникло только в начале 2000-х гг. 

Пример:

Как известно, однояйцевые близнецы являются клонами — точными генетическими копиями друг друга. Метильный профиль их хромосом в одних и тех же сравниваемых тканях в раннем детстве тоже практически совпадает. Однако к старости рисунок метильной разметки хромосом близнецов резко отличается, несмотря на генетическую идентичность и одновозрастность.

Описание:

Несмотря на регулярные поломки хромосом и снижение эффективности их починки с возрастом, мутации довольно редки и накапливаются с возрастом медленно.

 Частота образования раковых заболеваний и других возраст-зависимых патологий говорит о том, что изменения в активности генов при старении наступают гораздо быстрее. Как оказалось, другой тип изменений хромосом — эпимутации, то есть изменения активности генов без изменения последовательности ДНК — наступает во много раз чаще и вносит более значительный вклад в старение. Эпимутации связаны с деактивацией или активацией генов за счет изменения рисунка метильных меток, расставленных по геному. Наличие метильных групп в буквах генетического кода заставляет ген замолчать, в то время как убирание метилирования вновь активирует ген. Все это нужно организму для того, чтобы на основе одного и того же генотипа создавать клетки и ткани с разным набором активных генов и синтезируемых ими белков. Те белки и функции, которые нужны нейронам головного мозга, ни к чему клеткам печени, и наоборот. 

С возрастом происходит глобальное деметилирование генома, вызывающее активацию генов, которые в норме должны «молчать». 

Оно провоцируется поломками хромосом, возрастным снижением активности ферментов, расставляющих метильную метку, избытком аминокислоты гомоцистеина, недостаточным уровнем половых гормонов. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена. 

Напротив, ряд важных генов, например, гены рецепторов половых гормонов, теломеразы, репарации ДНК в некоторых тканях испытывают избирательное гиперметилирование. Этот вид эпимутации приводит к отключению функции данного гена. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Таким образом, в различных тканях с возрастом хаотично накапливаются эпимутации, приводящие к изменению активности многих (от 1 до 10%) генов. Как теперь известно, эпимутации являются причинами разных видов рака, атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабета, болезни Альцгеймера.

Дополнения и критика:

1. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена.
2. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Публикации:

• de Grey, Aubrey DNJ. «Protagonistic pleiotropy: why cancer may be the only pathogenic effect of accumulating nuclear mutations and epimutations in aging." Mechanisms of ageing and development 128.7 (2007): 456–459.
• Vijg, Jan. «The role of DNA damage and repair in aging: new approaches to an old problem." Mechanisms of ageing and development 129.7 (2008): 498–502.
• Gravina, Silvia, and Jan Vijg. «Epigenetic factors in aging and longevity." Pflügers Archiv-European Journal of Physiology 459.2 (2010): 247–258.
• Holliday, Robin. «Perspectives in aging and epigenetics." Epigenetics of Aging. Springer New York, 2010. 447–455.