НОВЫЕ СЕКРЕТЫ «БЕЛКА ДОЛГОЛЕТИЯ»

Детальное изучение белка Klotho предоставило данные, которые позволят разработать новые методы лечения различных заболеваний.


Детальное изучение белка долголетия Klotho предоставило новые данные, которые позволят разработать новые методы лечения различных заболеваний, в том числе некоторых типов рака, ожирения и сахарного диабета.

Семейство молекул, известных как белки Klotho, на протяжении десятилетий интриговало исследователей, занимающихся изучением процесса старения. Получившие название в честь греческой богини, прядущей нить жизни, эти белки не только вовлечены во многие аспекты метаболизма, но и играют важную роль в механизмах долголетия.

Исследования конца 1990-х годов показали, что мыши с мутациями гена Klotho страдают от состояний, очень схожих с преждевременным старением. Для них характерна короткая продолжительность жизни, бесплодие, а также развитие атеросклероза, остеопороза, эмфиземы и атрофии кожи.

В более поздней работе было продемонстрировано, что чрезмерная экспрессия кодирующего белок Klotho гена увеличивает продолжительность жизни мышей, воздействуя на сигнальные пути, опосредуемые инсулином и инсулиноподобным фактором роста-1.

Совсем недавно исследователи Йельского университета, работающие под руководством доктора Джозефа Шлессингера (Joseph Schlessinger), расшифровали трехмерную структуру одного из этих белков – бета-Klotho, что позволило пролить свет на сложные механизмы его действия и терапевтический потенциал.

Семейство Klotho состоит из двух белков: альфа и бета. Оба рецептора локализуются на мембранах клеток определенных тканей. Они связываются с молекулами эндокринных факторов роста фибробластов (FGF, от англ. fibroblast growth factor), – циркулирующих в кровотоке гормонов, регулирующих критичные метаболические процессы в печени, почках, головном мозге и других органах.

Для того чтобы разобраться в механизмах действия бета-Klotho авторы использовали метод рентгеноструктурной кристаллографии, обеспечивающий трехмерное изображение белковых молекул с высоким разрешением.

Структура внеклеточного домена белка бета-Klotho (зеленый), связанного с FGF21 (розовый) и шапероном, необходимым для кристаллизации (оранжевый).

Проведенный анализ позволил сделать ряд выводов. Во-первых, бета-Klotho является основным рецептором, связывающимся с FGF21 – ключевым гормоном, продуцируемым организмом в условиях голода. При связывании с бета-Klotho FGF21 стимулирует чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы, что приводит к уменьшению массы тела.

Шлессингер отмечает, что в экспериментах на животных и ряде клинических исследований FGF21 была продемонстрирована возможность стимуляции сжигания калорий без изменения количества употребляемой пищи. Авторы также описывают новый вариант FGF21, который имеет в 10 раз более высокую активность, чем исходный белок.

Помимо этого исследователи получили информацию о том, каким образом обладающий схожей структурой фермент глюкозидаза, расщепляющий молекулы углеводов, в результате эволюции превратился в рецептор к гормону, снижающему уровень глюкозы в крови, что не может быть простым совпадением.

Авторы отмечают, что разработка препаратов, стимулирующих описанный сигнальный путь, поможет в борьбе с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. В то же время, блокирующие его агенты могут лечь в основу новых терапевтических подходов к лечению различных заболеваний, в том числе рака печени и болезней костной ткани.

В планы ученых на будущее входит работа над синтезом более эффективных форм гормонов и новых мощных блокаторов их действия, проведение исследований на животных и дальнейшее движении в направлении клинической практики.

Статья Sangwon Lee et al.  Structures of beta-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signaling опубликована в журнале Nature.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Yale University:  Secrets of longevity protein revealed in new study

Войдите или зарегистрируйтесь на сайте, чтобы добавить комментарий к интересующей вас научной проблеме!
Комментарии (0)