Один из способов повышения трансплантационной толерантности — использование гемопоэтического химеризма, то есть сосуществования в организме гемопоэтических стволовых клеток донора и реципиента. Гемопоэтический химеризм может быть индуцирован у мышей с помощью мягкого, немиелоаблативного кондиционирования с облучением костного мозга и тимуса низкими дозами радиации. Полученные мыши специфично толерантны к антигенам донора и реципиента. Впоследствии в работе Меган Сайкс было показано, что к подобному результату можно прийти, используя большие количества стволовых клеток вместо облучения костного мозга. Трансплантированные после такого лечения стволовые клетки донора будут в течение долгого времени источником клеток-предшественников, дифференцирующихся в клетки, представляющие антиген (АРС). В свою очередь, APC клетки будут участвовать в элиминации реактивных Т-клеток реципиента. Таким образом, будет снижаться риск развития неблагоприятных иммунных реакций при трансплантации. В последнее время явление гемопоэтического химеризма находит применение при лечении злокачественных новообразований клеток крови. Это связано с реакцией «трансплантат против лейкоза» (graft-vs-leukemia/lymphoma, GVL). Противоопухолевое действие GVL-реакции связано с тем, что образующиеся в результате гемопоэтического химеризма «активированные» Т-клетки донора, помимо клеток реципиента элиминируют и опухолевые клетки. Используя специальные протоколы лечения, основанные на «позднем» введении лимфоцитов донора, удалось получить состояние полного химеризма с выраженными GVL-эффектами, но без GVDH-реакций. Облучение тимуса можно заменить коротким курсом лечения реципиента антителами к клеткам CD4 и CD8, что также приведет к временному истощению популяции Т-клеток реципиента. Эти исследования нашли свое применение в клинических протоколах лечения злокачественных лимфоидных новообразований.
Место работы — Медицинская школа Гарварда (Harvard Medical School), CША
Контакты — MGH East, Bldg 149–5102 13th Street, Boston, MA 02129, USA(617) 726-4070megan.sykes@tbrc.mgh.harvard.edu
Публикации — Manipulating the immune system for anti-tumor responses and transplant tolerance via mixed hematopoietic chimerism. Gibbons C, Sykes M. Immunol Rev. 2008 Jun;223:334–60.The role of antigen-presenting cells in triggering graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia. Chakraverty R, Sykes M. Blood. 2007 Jul 1;110(1):9–17.Mechanisms of the antitumor responses and host-versus-graft reactions induced by recipient leukocyte infusions in mixed chimeras prepared with nonmyeloablative conditioning: a critical role for recipient CD4+ T cells and recipient leukocyte infusion-derived IFN-gamma-producing CD8+ T cells. Rubio MT, Saito TI, Kattleman K, Zhao G, Buchli J, Sykes M. J Immunol. 2005 Jul 15;175(2):665–76.
Исследовательские группы
Сайкс,Меган