Основные нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, характеризуются патологическим накоплением одного или более полипептидов внутри или снаружи нейронов. Важной задачей является исследование регуляции протеолитического процессинга и контролирования экспорта белков в аксоны и синапсы. Это два ключевых аспекта, определяющих судьбу нормальных и патогенных белков. Группой Ральфа Никсона обнаружено, что самой ранней патологической реакцией нейрона при болезни Альцгеймера является дисфункция эндосомно-лизосомной системы, а именно изменения эндоцитоза и нарушение транспорта протеаз в эндосомы. В модельных экспериментах было показано, что ранние эндосомы являются основными продуцентами токсичного бета-амилоидного пептида, что говорит об их вкладе в накопление бета-амилоида при спорадической форме болезни Альцгеймера. Методами генной инженерии и на моделях клеточных культур были выявлены последствия влияния дисфункции эндосомно-лизосомной и кальпаиновой системы на процессинг белков, связанных с болезнью Альцгеймера, рецептор-опосредованную передачу сигнала и механизмы гибели нейронов. На мышах было показано, что в случае болезни Альцгеймера ингибиторы кальпаина улучшают память и синаптическую передачу.
Место работы — Институт психиатрии им. Н. С. Кляйна, Медицинская школа Нью-Йоркского университета Nathan S.Kline Institute, New York University Medical School), США
Контакты — 140 Old Orangeburg Road Orangeburg, NY 10962, USA(845) 398–5423 Nixon@nki.rfmh.org
Публикации — Aß localization in abnormal endosomes: association with earliest Aß elevation in AD and Down syndrome. Cataldo A.M, Petanceska S, Terio N.B, Peterhoff C,M, Durham R, Mercken M, Mehta P.D, Buxbaum J, Haroutunian V, Nixon R. A. Neurobiol. Aging 2004;25:1263–72. Inhibition of calpains improves memory and synaptic transmission in a mouse model of Alzheimer disease. Trinchese F, Fa M, Liu S, Zhang H, Hidalgo A, Schmidt S.D, Yamaguchi H, Yoshii N, Mathews P.M, Nixon R.A, Arancio O. J. Clin. Invest. 2008;118:2796–807. The neurofilament middle molecular weight subunit carboxyl terminal tail domains are essential for the radial growth and cytoskeletal architecture of axons but not for regulating neurofilament transport rate. Rao M.V, Campbell J, Yuan A, Kumar A, Gotow T, Uchiyama Y, Nixon RA. J. Cell Biol. 2003;163:1021–31.
Исследовательские группы
Никсон, Ральф