Главное направление исследований в лаборатории Сандры Ли Хофман — ковалентная модификация белков липидами. Эта работа привела к открытию нового лизосомального фермента (пальмитоил-белковой тиоэстеразы — PPT, или CLN1), нарушение функционирования которого вызывает нейро-дегенеративное заболевание — детский неврональный цероид-липофусциноз (INCL). РТТ отщепляет длинноцепочечные жирные кислоты от цистеиновых остатков белков, что приводит к повышенной аккумуляции липофусцина. Ученые предположили, что при лечении INCL может быть полезен препарат цистеамин, используемый для терапии цистиноза (наследственной болезни, при которой нарушается транспорт цистина из лизосом, вследствие чего его кристаллы накапливаются в ретикулярных клетках костного мозга, печени, селезёнки и лимфатической системы, а также в клетках роговицы и конъюнктивы). Было проведено сравнение скорости превращения пальмитоил-СоА (субстрата PPT) и цистина при использовании цистеамина. В результате выяснилось, что тиолатный ион проявляет химическую активность в реакции расщепления. Таким образом, необходимы дальнейшие усовершенствования в разработке небольших молекул лекарственных веществ, используемых для лечения INCL. Кроме того, аминогруппа цистеамина, по-видимому, благоприятствует проникновению его молекулы в лизосомы. При этом на накопление субстратов PPT цистеамин влиял незначительно.
Место работы — Отделение внутренней медицины, Центр Хамона по исследованиям терапии рака, Университет Техаса (Department of Internal Medicine, Hamon Center for Therapeutic Oncology Research, University of Texas), США
Контакты — 5323 Harry Hines Blvd. Dallas, TX 75390–9003, USA(214) 648–4900 sandra.hofmann@utsouthwestern.edu
Публикации — Thematic review series: lipid posttranslational modifications. Lysosomal metabolism of lipid-modified proteins. Lu JY, Hofmann SL. J Lipid Res. 2006 Jul;47(7):1352–7. Inefficient cleavage of palmitoyl-protein thioesterase (PPT) substrates by aminothiols: implications for treatment of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Lu JY, Hofmann SL. J Inherit Metab Dis. 2006 Feb;29(1):119–26. Functional biology of the neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL) proteins. Kyttälä A, Lahtinen U, Braulke T, Hofmann SL. Biochim Biophys Acta. 2006 Oct;1762(10):920–33
Исследовательские группы
Хофман, Сандра Ли