У молодых или взрослых организмов ниши стволовых клеток эффективно замещают утраченные клетки: стволовые клетки выходят из ниш, делятся и дифференцируют. В пожилом возрасте стволовые клетки имеют низкие уровни теломеразы, недостаточные для сохранения стабильности теломер. Поэтому стволовые клетки в старости имеют укороченные теломеры и пониженную мобилизационную активность для эффективной регенерации тканей. Вместе с тем они ускоряют старение из-за низкой мобилизационной активности стволовых клеток и прогрессирующей дегенерации тканей. Стволовые клетки с аномально высокими уровнями теломеразы (это может произойти, например, в результате мутации) мобилизуются более быстро, чем нормальные клетки. В таких условиях обновление ткани происходит быстро, но повышается риск развития рака. В исследованиях профессора Рудольфа используется мышь, дефектная по теломеразе, в качестве модельной системы изучения процесса укорочения и сохранения стабильности хромосом в стволовых клетках. Укорочение теломер значительно сокращает пролиферативный потенциал стволовых клеток взрослого организма. Установлено, что укорочение теломер индуцирует в клетке механизм внутреннего контроля и остановку клеточного цикла (intrinsic checkpoint) , снижающего самообновление и функцию взрослых стволовых клеток. Ингибирование этого механизма (например, делеция локуса Cdkn1/p15INK4b — циклин-зависимого ингибитора киназ, инактивация экзонуклеазы-1) восстанавливало функцию стволовых клеток и продляло жизнь мышей с отсутствием теломеразы. Кроме того, укорочение теломер способствует патологическим изменениям в окружении ниши стволовых клеток и развитию болезней стволовых клеток (гемопоэтическая дисфункция и проч). В Ганновере проф. Рудольф проводил исследования по влиянию укорочения хромосом на регенеративную функцию печени и обнаружил, что укорочение хромосом в гепатоцитах связано с хромосомной нестабильностью и повышенным риском развития рака печени и цирроза печени. Короткие теломеры стволовых клеток препятствуют накоплению ненормальных и модифицированных клеток в здоровой ткани, тем самым снижая онкогенный риск.
Место работы — Отделение молекулярной медицины, университет Ульма (Department of Molecular, University of Ulm), Германия
Контакты — University of Ulm,Albert-Einstein-Allee 11,89081 Ulm, Germany+49 (0)731/50-10Lenhard. Rudolph@uni-ulm.de
Публикации — p53 deletion impairs clearance of chromosomal-instable stem cells in aging telomere-dysfunctional mice. Begus-Nahrmann Y, Lechel A, Obenauf AC, Nalapareddy K, Peit E, Hoffmann E, Schlaudraff F, Liss B, Schirmacher P, Kestler H, Danenberg E, Barker N, Clevers H, Speicher MR, Rudolph KL. Nat Genet 2009;41:1138-43Telomere dysfunction and DNA damage checkpoints in diseases and cancer of the gastrointestinal tract. Rudolph KL, Hartmann D, Opitz OG. Gastroenterology 2009;137:754–62.
Исследовательские группы
Рудольф, Карл Леннард