Работа лаборатории Торена Финкела сосредоточена на изучении роли активных форм кислорода (АФК) как внутриклеточных сигнальных молекул. Свободные радикалы, как известно, участвуют в развитии ряда патологических состояний, от старения до атеросклероза. Однако мало известно о том, как в клетках происходит регуляция синтеза АФК, таких как супероксид и пероксид водорода. Недавно было обнаружено, что перенос активированного гена ras в первичные фибробласты при помощи ретровирусов значительно ускоряет старение клеток. Финкел с коллегами использовали эту in vitroсистему для выявления медиаторов опосредованного Ras старения. Они показали, что экспрессия гена ras вызывает возрастание продукции внутриклеточных и, в особенности, митохондриальных АФК. Финкел с соавторами показали также, что при помещении клеток в среду с низким содержанием кислорода (т. е. среду, в которой угнетается образование АФК — например, 1%) ras не способен вызывать повышение уровня ингибитора циклин-зависимых киназ p21 и активировать программу запуска старения. При нормальных условиях (20% кислорода) нейтрализаторы супероксида не оказывают влияния на вызываемое ras старение, однако оно предотвращается при добавлении нейтрализаторов пероксида водорода. В других экспериментах Финкел с соавторами показали, что воздействие гомоцистеина на культивируемые эндотелиальные клетки значительно увеличивает скорость старения. При исследовании длины теломер они обнаружили, что гомоцистеин в два раза увеличивает потерю длины теломерами в популяции клеток. Однако эти эффекты снимаются при добавлении нейтрализатора пероксида — каталазы. Хроническая обработка клеток гомоцистеином повышает экспрессию двух мембранных молекул, участвующих в развитии сосудистых болезней, при этом уровень их экспрессии коррелирует со степенью эндотелиального старения. Кроме того, было обнаружено, что способность гена ras вызывать остановку роста клеток и старение, частично ингибируется совместной экспрессией гена rac1. Эти результаты свидетельствуют, что в нормальных диплоидных клетках белок ras регулирует синтез оксидантных молекул, а повышение уровня внутриклеточного H2O2представляет собой критический сигнал для запуска репликативного старения. Таким образом, гомоцистеин ускоряет кле-точное старение окислительно-зависимым способом. Кроме того, можно заключить, что хронический окислительный стресс в сосудах может ускорять старение и что старение эндотелиальных клеток может предшествовать развитию атеросклероза.
Место работы — Национальный институт сердца, легких и крови (National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI), США
Контакты — 10 Center Dr, Building 10-CRC 5–3330, MSC-1454 Bethesda, MD 20892(301) 402 4081 finkelt@nih.gov
Публикации — Homocysteine accelerates endothelial cell senescence Dong Xu, Richard Neville and Toren Finkel, FEBS letters, 2000. Vol 470, Issue 1, 20–24 Free Radicals and Senescence. Teng Lu and Toren Finkel, Exp Cell Res. 2008, 314(9), 1918–1922 Mitochondrial signaling, TOR, and life span. Schieke SM, Finkel T., Biol Chem. 2006, 387(10–11),1357–61
Исследовательские группы
Финкел, Торен