Область научных интересов лаборатории Рональда Кристала — разработка векторов на основе аденоассоциированных вирусов; генная терапия рака и заболеваний центральной нервной системы. Поздний младенческий неврональный цероид-липофусциноз (LINCL) вызывается мутацией в гене CLN2, приводящей к дефициту белка трипептидилпептидазы-I (TPP-I). В работах доктора Кристала было показано, что непосредственное введение в центральную нервную систему взрослых мышей, нокаутных по гену CLN2, вектора AAVrh.10hCLN2 (аденоассоциированного вируса серотипа rh.10, экспрессирующего кДНК CLN2 дикого типа), частично улучшает неврологические функции и повышает продолжительность жизни. Позднее ученые провели эксперименты с целью определения наиболее благоприятного возраста для генной терапии. Вектор вводили непосредственно в центральную нервную систему нокаутных по гену CLN2 мышей трёх возрастных групп (2-дневных, 3-х и 7-недельных). У всех опытных групп заметно увеличилась суммарная активность TPP-I по сравнению с мышами дикого типа. Однако через год после применения вектора гораздо более высокие уровни активности TPP-I в центральной нервной системе показали мыши, обработанные вектором непосредственно после рождения. Медиана смерти у неонатально обработанных мышей составила 376 дней, у обработанных в три недели — 277 дней, у обработанных в 7 недель — 168 дней, у мышей, не подвергавшихся лечению — 121 день. Полученные данные говорят о том, что максимальной эффективности генной терапии детских лизосомальных заболеваний, затрагивающих нервную систему, возможно достичь при раннем выявлении и лечении.
Место работы — Отделение медецинской генетики, Медицинский колледж Вейл Корнелл (Department of Genetic Medicine, Weill Cornell Medical College), США
Контакты — 520 East 70th Street Starr Building, Suite 505 New York, NY 10021 (646) 962–4363
Публикации — Survival Advantage of Neonatal CNS Gene Transfer for Late Infantile Neuronal Ceroid Lipo-fuscinosis. Sondhi D, Peterson DA, Edelstein AM, del Fierro K, Hackett NR, Crystal RG.Exp Neurol. 2008 Sep;213(1):18–27. Treatment of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis by CNS administration of a serotype 2 adeno-associated virus expressing CLN2 cDNA. Worgall S, Sondhi D, Hackett NR, Kosofsky B, Kekatpure MV, Neyzi N, Dyke JP, Ballon D, Heier L, Greenwald BM, Christos P, Mazumdar M, Souweidane MM, Kaplitt MG, Crystal RG. Hum Gene Ther. 2008 May;19(5):463–74. Progress and prospects: gene therapy for performance and appearance enhancement. Kiuru M, Crystal RG. Gene Ther. 2008 Mar;15(5):329–37.
Исследовательские группы
Кристал, Рональд