Болезнь Хантигтона связана с удлинением полиглутаминового участка гена хантингтина. Эта мутация приводит к образованию продукта с неправильной конформацией, который накапливается в цитоплазме, формируя токсичные для клетки агрегаты. На модельных системах удалось показать, что подавление аутофагии ускоряет образование таких агрегатов, а стимуляция — снижает скорость образования новых агрегатов и способствует разрушению уже существующих. Для стимуляции аутофагии используется рапамицин -ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), который в свою очередь является ключевым ингибитором аутофагии в клетке. В опытах на D. melanogaster было показано, что рапамицин защищает от нейродегенерации. Аналог рапа-мицина, CCI-779, повышал результаты мышей с модельной болезнью Хантигтона в четырех различных поведенческих тестах и снижал количество агрегатов в мозге. В настоящее время рапамицин используется в качестве иммуносупрессанта для предотвращения отторжения органов при пересадке. Наличие у рапамицина иммуносупрессивных свойств, а также побочных эффектов, делает актуальной задачу поиска других препаратов-стимуляторов аутофагии. Таким образом, индукторы аутофагии могут иметь важное терапевтическое значение. В результате тестирования 253 соединений был найден ряд препаратов, индуцирующих аутофагию: антагонисты Ca2+ каналов L-типа (верапа-мил, лоперамид, нимодипин, амиодарон), индуктор K+ATP каналов — миноксидил, активатор Gi сигнального пути — клонидин, и другие.
Место работы — Отделение генетики, Кэмбриджский университет (Department of Medical Genetics, University of Cambridge), Великобритания
Контакты — Wellcome Trust/MRC Building Hills Road, Cambridge CB2 2XY, UK+(44) 01223 762608dcr1000@hermes.cam.ac.uk
Публикации — Novel targets for Huntington’s disease in an mTOR-independent autophagy pathway. Nature Chemical Biology 4: 295–305 (2008). Small molecules enhance autophagy and reduce toxicity in Huntington’s disease models. Sarkar S, Perlstein EO, Imarisio S, Pineau S, Cordenier A, Maglathlin RL, Webster JA, Lewis TA, O’Kane CJ, Schreiber SL, Rubinsztein DC. Nature Chemical Biology 3:331–338 (2007). The roles of intracellular protein degradation pathways in neurodegeneration. Rubinsztein DC. Nature 443:780–786 (2006).
Исследовательские группы
Рубинштейн, Дэвид