В России примерно 1,3 млн человек живут с ВИЧ – и, по странному совпадению, примерно столько же людей, которые благодаря мутации в одном из генов в принципе невосприимчивы к заражению этим вирусом. Недавно компания AGCT договорилась с фондом RBV Capital об инвестициях на сумму 44 млн рублей в поиски способа вызвать эту счастливую мутацию искусственно. На что рассчитывают российские инвесторы, если их американские конкуренты в редактировании генома ушли далеко вперед?
У основательницы и главного акционера AGCT Марины Поповой явно немалый опыт презентации своей технологии. Она излагает суть дела так спокойно, убедительно, без обычного для устной речи словесного брака, что постепенно возникает ощущение, будто ты слушаешь аудиодиск с научной фантастикой. План Поповой и ее коллег выглядит для неподготовленного человека и правда невероятно. Они разрабатывают биотехнологический механизм – назовем его наноножницами, – который должен проникнуть внутрь человеческой клетки, добраться до ДНК и – чик! – разрезать спираль в нужном месте. Обычно врачи пытаются исправить наши «поломки». Здесь же все наоборот. Разрезали, а ремонтировать повреждение организм должен самостоятельно. «Клетка сама зашивает ДНК, но так как делает это экстренно, в спешке, в результате сшивания образуется мутация – ген, который не умеет правильно производить белок под названием CCR5. Это тот самый белок, за который, условно говоря, цепляется ВИЧ, чтобы проникнуть внутрь клетки. А если вирусу не за что зацепиться, развитие СПИДа можно остановить на любом этапе.
То, что все это не фантазии, для сторонних наблюдателей стало ясно в июле 2017 года, когда AGCT договорилась об инвестициях в размере 44 млн рублей с фондом RBV Capital, несколько лет назад совместно созданным государственной Российской венчурной компанией (РВК) и «Р-Фармом» Алексея Репика. Частник и государство в данном случае рискуют одинаково: как сообщил VM партнер фонда и гедиректор его управляющей компании «РусБиоВенчурс» Алексей Конов, у РВК и «Р-Фарма» примерно по 50% RBV Capital, и еще небольшая доля принадлежит управляющей команде. AGCT стал первым российским проектом RBV Capital, предыдущие три базируютсяв Мичигане (RetroSense Therapeutic, в 2016 году фонд продал эту компанию Allergan), Калифорнии (Bonti) и Лондоне (Image Analysis).
ЧТО БЕРЛИНЦУ ХОРОШО
Главный талисман исследователей всего мира, занимающихся генной терапией СПИДа, – так называемый берлинский пациент, живое подтверждение возможности такого лечения. Дотошная Wikipedia утверждает, что на самом деле «берлинских пациентов» было два. Но про первого почти ничего не известно, даже имя. Второго зовут Тимоти Браун, «берлинским» он стал называться по месту своего лечения. Можно сказать гораздо сильнее – излечения. В 1995 году у Брауна был выявлен ВИЧ, а в 2000-х вдобавок к этому – острый лейкоз. Требовалась трансплантация донорских стволовых клеток. И тут врачи решили провести эксперимент: среди подходящих Брауну доноров они сумели найти человека с мутацией гена, ответственного за производство рецептора CCR5. В Европе таких «мутантов» примерно 1% от всего населения. Брауну было сделано две пересадки, после чего он приобрел – и до сих пор сохраняет – естественную устойчивость к ВИЧ. Хотя он прекратил прием препаратов, вирусная нагрузка остается на «неопределяемом уровне», то есть фактически на нуле.
Такую схему лечения почти невозможно масштабировать. «Доноры – это ведь обычные люди. Они работают, ездят в отпуск, рожают детей. Регистры, имеющие доступ к базе данных, должны с ними связываться, договариваться, уточнять, готов ли человек стать донором именно сейчас, – объясняет Марина Попова. – Кроме того, многих доноров приходится «доисследовать», потому что информации, содержащейся в регистре, недостаточно». Разработка механизма искусственной мутации помогла бы избежать всех этих проблем и поставить дело на поток.
Редактирование генома – один из методов генной инженерии, дисциплины, существующей далеко не первый год. В мире выращивается несколько сотен сортов генно-модицифированных сельскохозяйственных культур. ГМО используются в фармацевтической промышленности, животноводстве. Идут эксперименты по созданию генно-модифицированных бактерий, способных производить автомобильное топливо. С человеком все сложнее, конечно, не только из‑за этических ограничений. При создании, например, ГМО растений исследователи имеют возможность работать с одной или несколькими клетками, а после модификации и последующей регенерации (за счет способности растений регенерировать целое новое фертильное растение из фрагмента ткани или даже из культуры клеток) отбраковывать неудавшиеся экземпляры. Принципиально другой сложности задача возникает, когда речь идет о взрослом человеческом организме, в котором невозможно отредактировать все клетки.
Правда, в случае с CCR5 все, можно сказать, «просто». «Когда в крови пациента появляются «отредактированные» лимфоциты, антиретровирусная терапия прекращается, – рисует схему Попова. – ВИЧ выходит из-под контроля и уничтожает все чувствительные к нему лимфоциты. А защищенные клетки остаются. Происходит, можно сказать, естественный отбор».
«Успех генной терапии зависит от того, какой уровень рассматривать, – считает заведующий лабораторией функциональной геномики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» Михаил Скоблов. – Первый уровень, in vitro, может проходить удачно. Но уже при экспериментах на животных начинаются «пробуксовки», многие процессы идут недостаточно эффективно. А до КИ дело доходит исключительно редко». Технологии «человеческого» генного редактирования возникли совсем недавно, объясняет Скоблов, и исследователи пока что сталкиваются с массой сложностей. Например, надо каждый раз придумывать, как добраться до целевых клеток. Дополнительная проблема в том, что за одно заболевание нередко отвечают сразу несколько генов и работать приходится с каждым из них. А вот случай с CCR5 – почти идеальный для практической реализации, уверяет Скоблов, именно поэтому «все так возбуждаются и воодушевляются», когда о нем заходит речь. Кровь можно легко извлечь из организма и так же легко ввести обратно. А сама схема «обоснована природой»: есть люди с такой мутацией, которая делает их резистентными к иммунодефициту, осталось повторить ее в лаборатории. Причем, замечает Скоблов, «не очень понятно, зачем вообще существует этот CCR5», так что отрицательных последствий у мутации быть не должно.
«Компаний, пытающихся это сделать, одно время было не так уж мало, – говорит Артур Исаев, основной владелец и гендиректор Института стволовых клеток человека (ИСКЧ). – Есть много разных технологий редактирования. Но чтобы довести дело до клинического использования, нужно провести очень большой объем работы. Выбрать, какие конкретно клетки редактировать, в каком количестве их брать. Сейчас таких исследований ведется меньше. Может быть, компании стали оценивать шансы на успех ниже, а может быть, слишком далеко вперед ушла американская Sangamo».
КЛЕТКА ДЛЯ ПРАВКИ
Компания Sangamo со штаб-квартирой в Ричмонде ровно на 10 лет старше AGCT. Она была создана в 1995-м, в 2000-м провела IPO, а в 2013 м – дополнительный выпуск акций. Сейчас ее капитализация составляет примерно $700 млн. Но заработки пока ограничиваются несколькими миллионами долларов в год за счет соглашений о сотрудничестве и грантов. Как многие стартапы в сфере биотеха, Sangamo уже много лет все тратит и тратит деньги. И чем дальше, тем больше. В 2010–2014 годах ее чистый убыток колебался вокруг $23–26 млн. В 2015-м он составил почти $41 млн, в прошлом году – более $70 млн, а в этом, по самому оптимистичному из рассматриваемых компанией сценариев, превысит $80 млн. Зато у Sangamo десяток препаратов на разной стадии разработки, и два из них предназначены как раз для генного противоСПИДного редактирования. Оба уже добрались до I‑II стадий КИ.
Марина Попова не оспаривает приоритета американцев, но и ничего ужасного для AGCT в нем не видит. Создание компании стало для нее продолжением основной работы: она работает врачом, преподает гематологию в Первом Санкт‑Петербургском государственном университете им. академика И.П. Павлова, возглавляет лабораторию трансплантологии в Институте детской гематологии и трансплантологии им. Раисы Горбачевой и «просто раньше работала над этой проблемой». Как и всех, ее в свое время потрясла история «берлинского пациента», а то, что делала Sangamo, казалось «космически невероятным». Но когда пару лет назад американцы объявили о начале КИ, Попова поняла, что и для нее пришла пора попробовать превратить экспериментальную технологию в метод лечения.
AGCT была создана в самом конце 2015 года и сразу подала заявку на участие в очередном сколковском конкурсе Startup Village. Чтобы рассчитывать на инвестиции, медицинский стартап должен владеть интеллектуальной собственностью. Этот вопрос надо было решить в первую очередь. Университет им. И.П. Павлова давно сотрудничал с с Университетской клиникой Гамбург‑Эппендорф по проблеме гематологии и трансплантации костного мозга, а глава ее исследовательского подразделения Борис Фезе разработал собственный инструмент для редактирования гена CCR5, который лег в основу проекта. Но интеллектуальную собственность пришлось выкупать результаты изысканий принадлежат исследовательской структуре, а не ее сотрудникам. В июне 2016‑го AGCT завоевала на Startup Village второе место и приз – 2 млн рублей, деньги были использованы для начала выкупа прав на интеллектуальную собственность. Вообще это процесс длительный и обычно увязанный с результатами ее дальнейшего использования.
События стали ускоряться. У AGCT появился ментор – один из топ‑менеджеров «Р‑Фарма» Михаил Самсонов. Ментор помогал не только интеллектуально, рассказывает Попова, он внес в компанию в том числе и финансовые ресурсы, поэтому был введен в число владельцев: в январе 2017 года он получил около 15% AGCT. А вскоре появился и инвестор – RBV Capital, решивший вложить в будущую победу над СПИДом 44 млн рублей. Об этой сделке было объявлено в середине июля.
Сейчас у «РусБио Венчурс» (управляющая компания фонда RBV Capital) – 4,19%. Эта цифра не означает, конечно, что AGCT была оценена в 1 млрд рублей (44 млн / 4,19 х 100). Просто сейчас промежуточный этап: компания получила небольшую часть суммы на собственную реорганизацию. Финальное распределение долей не раскрывается.
ГЕН ЭТИЧЕСКИЙ
«Американцы на шаг‑два впереди – прикидывает Попова, – мы идем по их следам. Но ведь мы используем другой инструмент редактирования. Никто не знает, какой из вариантов перспективнее. И там и там есть детали, которые могут сработать, но могут и нет». Шансы на прорыв определить тяжело, а оценка рынка, на который в случае успеха может рассчитывать AGCT, – задача и вовсе бессмысленная. Известно только, что в мире примерно 37 млн человек с ВИЧ, в России – 1,3 млн. Но генная терапия, если она будет разработана, едва ли будет использоваться для всех без исключения заболевших, говорит Попова. Трудно строить прогнозы и относительно расходов на одну процедуру. Есть разные варианты «антиСПИДового» генного редактирования – ему могут подвергаться T‑лимфоциты, могут – клетки костного мозга. AGCT делает акцент на втором варианте, предполагающем пересадку человеку костного мозга (не донорского, а собственного, должным образом «отредактированного»).
Трансплантация костного мозга стоит сейчас в России примерно 2,5 млн рублей, за рубежом такие операции существенно дороже. Себестоимость пересадки вместе с «редактированием», по мнению специалистов отрасли, не должна превысить 5 млн рублей, и это тоже будет меньше, чем за рубежом. В России многое – труд врачей, транспорт, койко‑дни в больницах – дешевле. Основательница AGCT рассчитывает не только на российских пациентов.
Артур Исаев из ИСКЧ считает, что лечить СПИД таким способом научатся «лет через десять». Михаил Скоблов из Медико‑генетического научного центра и вовсе отказался хоть как‑то прогнозировать сроки. В любом случае времени пройдет немало, и, если уж говорить о российской дешевизне, соотношение цен между странами может сильно измениться. Например, за десятилетие – с августа 2003‑го по август 2013 года – инфляция в России составила 146%. Евро за это время стал стоить на 27% дороже (в рублях), а доллар – лишь на 9%. Так что за то же количество долларов и евро в 2013 году в России можно было купить примерно вдвое меньше товаров и услуг, чем в 2003‑м. Если бы некий отечественный биотехнологический стартап в 2003‑м сделал ставку на то, что его продукт вдвое дешевле заграничного аналога, к 2013‑му разница сошла бы на нет. Хотя можно подобрать десятилетие и с совсем другими характеристиками: с августа 2006‑го по август 2016 года покупательная способность доллара и евро в России практически не изменилась.
Как бы то ни было, инвесторы оценили перспективы AGCT высоко. Помимо RBV, переговоры, по данным VM, велись с еще одним полностью частным фондом. А сотрудничество с RBV может расширяться – не исключено, что, когда AGCT начнет новый раунд финансирования, RBV продолжит инвестировать в компанию, говорит Алексей Конов.
Во всей этой череде удач и счастливых совпадений специалисты отрасли видят одно «но». Дело в том, что ментор Михаил Самсонов, ставший совладельцем AGCT, работает не только в «Р‑Фарме». Он еще и член экспертного совета RBV Capital. Трудно удержаться от предположения, что при рассмотрении перспектив компании, в которой он участвует своими деньгами, эксперт может, сам того не замечая, оказаться несколько более оптимистичным, чем при оценке шансов других кандидатов. «Такие ситуации случаются регулярно и поэтому специально оговариваются в документах фондов. Формально, с точки зрения нашего Договора инвестиционного товарищества, в сложившейся ситуации конфликта интересов не было, – говорит Конов. – Мы отдельно рассматривали этот вопрос с участием всех наших инвесторов. Но все‑таки Михаил решил дистанцироваться от этой сделки, не участвовал в ее обсуждении. «С фондом RBV стартап свело «Сколково», а не Самсонов, – объясняет Попова. – То, что он оказался и там и там, – совпадение. Активных людей в стране немного, поэтому все переплетается».
VM попросил нескольких представителей отрасли прокомментировать возможный конфликт интересов, не сообщая им названий фонда и стартапа. В этой ситуации весь вопрос в том, кому принадлежит фонд, считает высокопоставленный сотрудник крупной консалтинговой компании: если он частный, достаточно, чтобы член его руководства взял самоотвод и не участвовал в голосовании и обсуждении. А вот распределение государственных денег подчиняется более строгим правилам. «Я знаю, о ком вы говорите. Они вообще не должны были инвестировать в эту компанию», – заявил собеседник VM. Топ‑менеджер одного из фармкластеров охарактеризовал ситуацию так: «Здесь явный конфликт интересов. Хотя, с другой стороны, в России возможно все». А вот управляющий фондом «Максвелл Биотех» Дмитрий Попов не видит проблем: «Такая ситуация встречается довольно часто – либо сооснователь стартапа после инвестиций фонда приглашается в команду партнеров фонда, либо, наоборот, партнер фонда, выступая соучредителем стартапа, приносит его в фонд. В обоих случаях при принятии управленческих и инвестиционных решений важно избегать конфликта интересов, соблюдая определенные корпоративные процедуры».
Марина Попова считает, что перспектива изобрести радикальное средство от СПИДа или даже просто «вылечить хотя бы одного человека» гораздо важнее всех этих «но».
