Моноклональные антитела (МАТ){{en:Monoclonal antibodies (MABs)}}

Разработчики:

Ж. Кёлером, С. Мильштейн, Г. Винтер

Описание технологии

Моноклональные антитела (МАТ) — это антитела, которые секретируются иммунными клетками, происходящими от единственной антителообразующей клетки. Моноклональные антитела могут быть выработаны против почти любого природного антигена (в основном белки и полисахариды).

Процесс получения МАТ был изобретён Ж. Кёлером и С. Мильштейном в 1975 г. Для создания МАТ производили слияние опухолевых клеток мыши (клеток миеломы) с нормальным B-лимфоцитом, который взят из селезенки иммунизированной мыши и синтезирует нужные антитела. Такое слияние, или гибридизация, необходимо, так как жизнеспособность B-лимфоцитов в культуре ограничена несколькими неделями. А вот гибридные клетки, или гибридомы, наследуют бессмертие от опухолевых клеток, и поэтому тоже являются потенциально бессмертными. Из полученных гибридных клеток отбирают лишь те немногие, которые оказываются способными синтезировать антитела. Такие клетки размножают клонированием. В результате получают гибридомы, продуцирующую МАТ.

С использованием метода гибридом, уже к началу 1980-х гг. началось коммерческое производство МАТ против заданных антигенов. Эти МАТ были антителами первого поколения. В ходе применения таких антител, выработанных мышиными клетками, оказалось, что введение таких МАТ человеку может вызывать иммунную реакцию отторжения.

В 1988 г. Г. Винтер разработал специальную методику гуманизации моноклональных антител. Реализация этой методики стала возможной благодаря клонированию генов иммуноглобулинов и разработке генно-инженерных методов. Методика гуманизации в основном снимала проблему иммунного ответа на введение антител больному с терапевтическими или диагностическими целями. Так на смену МАТ первого поколения пришли химерные МАТ (второе поколение) и гуманизированные МАТ (третье поколение). Химерные МАТ собраны из фрагментов молекул иммуноглобулинов человека и мыши примерно в равном соотношении. В гуманизированных МАТ мышиное происхождение имеют только короткие антиген-распознающие последовательности (5–10% молекулы), а более 90% молекулы антитела представлены иммуноглобулинами человека.

В последнее десятилетие разработаны способы конструкции полностью человеческих антител, минуя этап иммунизации человека. Такие МАТ считаются антителами четвертого поколения.

Практическое применение

Моноклональные антитела широко используются в биохимии, молекулярной биологии и медицине. Так, на основе МАТ был модифицирован иммунофлуоресцентный и создан иммуноферментный методы, которые изменили современную лабораторную диагностику.

Кроме того, изобретение технологии получения МКА открыло широкие перспективы для создания новых диагностических и лечебных средств в онкологии. Они сделали противоопухолевую терапию более эффективной и менее токсичной. Если традиционная химиотерапия — это «ковровое бомбометание», при котором поражаются и здоровые клетки, то иммунотерапия МАТ — это «точечные удары», направленные против белковых молекул в опухолевых клетках.

В терапии опухолей используют два типа МАТ:

простые, или неконъюгированные — МАТ, не связанные ни с какими цитотоксическими веществами;
конъюгированные — МАТ, лечебный эффект которых обусловлен присоединенными к антителу веществами (радиоактивными частицами, цитостатиками или токсинами).

Простые МАТ реализуют свое воздействие на злокачественную опухоль по-разному. Одни антитела, связываясь с соответствующим антигеном, запускают естественные механизмы иммунного ответа организма, которые разрушают опухолевые клетки. Другие МАТ не взаимодействуют собственно с иммунной системой человека. Их эффект реализуется через связывание с антигенами, обеспечивающими пролиферацию клеток или рост опухоли.

Коньюгированные МАТ стали применяться в последние годы. Такие МАТ доставляют цитотоксические вещества непосредственно к опухолевым клеткам, что позволяет избежать повреждения здоровых тканей, а также решает проблему, связанную со слабым противоопухолевым эффектом некоторых антител из-за невозможности проникать глубоко в ткань солидной опухоли. В зависимости от активного вещества, присоединенного к антителу, конъюгированные МАТ подразделяют на следующие группы:

с радиоактивными частицами (этот вид терапии также получил название радиоиммунотерапии);
с цитостатиками;
с токсинами (или иммунотоксинами).

Кроме того, МАТ используются для лечения хронических воспалительных заболеваний, в патогенезе которых присутствует аутоиммунный компонент (ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориаз, рассеянный склероз и т. д.).

Еще одна область медицины, где МАТ себя хорошо зарекомендовали, — блокада реакции отторжения трансплантата после пересадки органов и тканей.

Названия лекарственных средств, созданных на основе МАТ, оканчиваются на mab (от английского «monoclonal antibody»). Примерами таких препаратов являются ипилимумаб (торговое название — Ервой), использующийся для лечения меланомы, трастузумаб (торговое название — Герцептин), применяющийся в лечении рака молочной железы и ритуксимаб, показавший свою эффективность против хронического лимфолейкоза.

Таким образом, накопленный к настоящему времени опыт по разработке и клиническому использованию МКАТ позволяет смело назвать их «препаратами будущего».
Данная технология уже на рынке.
Лаборатории

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York (США)
Eureka Therapeutics Inc, Emeryville, California (США)
ImmunGene Inc., Camarillo, California (США)
Bird Rock Bio, La Jolla, San Diego, California (США)
Open Monoclonal Technology, Palo Alto, California (США)
Ablexis, San Francisco, California (США)

Ссылки

Публикации

Köhler, Georges, and Cesar Milstein. «Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity." nature 256 (1975): 495–497.
Riechmann, Lutz, et al. «Reshaping human antibodies for therapy." Nature 332.6162 (1988): 323–327.
Goldenberg, David M. «Advancing role of radiolabeled antibodies in the therapy of cancer." Cancer Immunology, Immunotherapy 52.5 (2003): 281–296.
Козлов И. Г. «Моноклональные антитела новая эра в фармакологии и терапии» Лечебное дело (2006).
Dao, Tao, et al. «Targeting the intracellular WT1 oncogene product with a therapeutic human antibody." Science translational medicine 5.176 (2013): 176ra33-176ra33.