Основная научная тема Лоренса Доунхауэра — изучение роли супрессоров опухолей в развитии рака и старении с особым фокусом на исследовании защитных свойств фактора р53.В лаборатории профессора Доунхауэра были созданы мыши, дефектные по гену супрессора р53. Такие мыши имеют нормальное развитие, однако уже в раннем возрасте обнаруживают крайне высокую чувствительность к разнообразным формам рака. Подобными фенотипами обладают «сверх» мыши с дополнительными копиями генов р53 или ARFи мыши с генетически супрессированной активностью MDM2. «Сверх» мышь, несущая дополнительные гены р53 и ARF, имеет повышенную устойчивость к раку и длительную продолжительность жизни. Совершенно иная ситуация возникает, когда нарушена нормальная регуляция р53. Потеря регуляции р53 была достигнута за счет удаления N-концевого домена белка, отвечающего за взаимодействие с MDM2. Так, «м»-мышь несет делецию размером в 500 т.п.н., в результате которой удалены 26 генов, следующих вслед за геном р53, и первые 6 экзонов самого гена р53. Другой пример — мышь Р44tg, экспрессирующая укороченную форму р53 (p44).В этих двух мышиных моделях р53 имеет повышенные стабильность и транскрипционную активность, что выражается в усилении онкоустойчивости, но ускоряет старение животных вследствие истощения регенеративной функции тканей. Похожие фенотипы имеют мыши, дефектные по генам BRCA1 (фактор поддержания геномной стабильности) и протеазе ZMPTE24 и подверженные постоянному стрессу на клеточном уровне из-за персистирующих нарушений ДНК и хромосомной нестабильности. В настоящее время в лаборатории Доунхауэра проводятся исследования по выявлению молекулярных механизмов влияния р53 на старение на базе анализа созданных мышиных моделей, мутантных по р53. Когда активность р53 повышена при сохранении базовой регуляции, р53 защищает от рака, но не замедляет старение. Полная потеря р53 высоко предрасполагает к раку. Мышь с гиперэкспрессией р53 (р53 +/m) имеет гораздо более выраженную устойчивость к раку, но более короткую продолжительность жизни.
Место работы — Бэйлоровский колледж медицины (Baylor College of Medicine), США
Контакты — One Baylor Plaza, Jewish 819D Houston, TX 77030, USA (713) 798–3594 larryd@bcm.edu
Публикации — Altered senescence, apoptosis, and DNA damage response in a mutant p53 model of accelerated aging. Hinkal GW, Gatza CE, Parikh N, Donehower LA. Mech Ageing Dev 2009;130:262–71.Timed somatic deletion of p53 in mice reveals age-associated differences in tumor progression. Hinkal G, Parikh N, Donehower LA. PLoS One. 2009; 4:e6654
Исследовательские группы
Доунхауэр, Лоренс