В лаборатории Ирины Конбой было показано, что, помимо снижения активации Notch, с возрастом повышается уровень TGFβ, который индуцирует образование большого количества фосфорилированного Smad3 в резидентных прогениторных клетках мышцы, что мешает регенеративной способности клеток-сателлитов. Важным фактом является то, что Notch и pSmad3 являются антагонистами и контролируют пролиферативную активность стволовых клеток. Активация Notch блокирует TGFβ-зависимую активацию ингибиторов циклин-зависимых киназ (таких как p15, p16, p21 и p27), в то время как его ингибирование, наоборот, активирует их. Ученые изучили возможность экстраполяции данных, полученных на грызунах, на человека. Было показано, что у человека сателлитные клетки сохранялись с возрастом, но не могли активироваться в ответ на истощение мышцы, из-за снижения активности Notch, одновременно с увеличением активности TGFβ. Кроме того, было показано, что большое значение в активации Notch играет MAPK/pERK сигнальный путь. С помощью вестерн блоттинга (Western blot) исследователи выяснили, что с возрастом, активность MAPK-сигнального каскада снижается. При исследовании содержания уровня Delta, количества активного Notch, и активности миогенеза в ответ на присутствие антагонистов или агонистов MAPK, ученые выяснили, что агонист (FGF 2) индуцировал Delta и активировал Notch. В то время как ингибиторы MAPK-сигнального пути угнетали активность Notch и снижали уровень Delta. При непосредственной активации MAPK, регенеративная способность сателлитных клеток мышечной ткани, как молодой, так и старой, значительно увеличивалась. Соответственно, баланс между этими двумя молекулами — Notch и pSmad3- является важным фактором в контроле пролиферативной активности и регенеративной способности стволовых клеток мышцы. Активация MAPK/Notch показала возможность «омоложения» сателлитных клеток мышцы 70-тилетнего до уровня 20-тилетнего.
Место работы — Лаборатория биоинженерии, Калифорнийский Университет (Department of Bioengineering, University of California, Berkeley), США
Контакты — 306 Stanley Hall #1762University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720–1762(510) 666-2792iconboy@berkeley.edu
Публикации — Imbalance between pSmad3 and Notch induces CDK inhibitors in old muscle stem cells. Carlson ME, Hsu M, Conboy IM. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):528–32. Molecular aging and rejuvenation of human muscle cells. Carlson ME, Suetta C, Conboy MJ, Aagaard P, Mackey A, Kjaer M, Conboy I. EMBO Mol Med. 2009 Aug; 1: 1–11. Loss of stem cell regenerative capacity within aged niches. Carlson ME, Conboy IM. Aging Cell. 2007 Jun;6(3):371–82.
Исследовательские группы
Конбой, Ирина