Обычно транстиретин присутствует в организме в форме тетрамера, но в некоторых случаях образуются мономеры белка, способные связываться между собой и образовывать фибриллы, что и становится причиной развития амилоидозов. Следовательно, для развития заболевания тетрамер белка сначала должен диссоциировать на мономеры. Ранее было показано, что способность транстиретина образовывать устойчивый комплекс может быть связана с химической модификацией отдельно взятого остатка цистеина (Cys10) в его составе путем образования смешанных дисульфидных связей. Наиболее распространенными модификациями белка в организме является присоединение к нему S-сульфоната и S-цистеина. Группа Лоурин Коннорс провела исследование влияния S-сульфоната и S-цистеина на устойчивость четвертичной структуры транстиретина. В результате было показано, что S-сульфонирование транстиретина усиливает процесс диссоциации тетрамера белка, что способствует развитию заболевания, в то время как присоединение S-цистеина, напротив, стабилизирует комплекс. Транстиретин в норме является устойчивым белком плазмы, но в случае старческого амилоидоза он откладывается в ткани в виде амилоидных фибрилл, что приводит к тяжелым дисфункциям органов. В дальнейшем понимание механизмов регуляции устойчивости стабильного тетрамера транстиретина может способствовать созданию новых методов лечения и профилактики амилоидозов.
Место работы — Кафедра биохимии школы медицины Бостонского университета (Department of Biochemistry, Boston University School of Medicine), США
Контакты — Silvio Conte Building, K507 72 E. Concord Street Boston, MA 02118 (617) 638–4313 lconnors@bu.edu
Публикации — The modulation of transthyretin tetramer stability by cysteine 10 adducts and the drug diflunisal. Direct analysis by fluorescence-detected analytical ultracentrifugation. Kingsbury JS, Laue TM, Klimtchuk ES, Théberge R, Costello CE, Connors LH. J Biol Chem. 2008 May 2;283(18):11887–96.Serum transthyretin levels in senile systemic amyloidosis: effects of age, gender and ethnicity. Buxbaum J, Koziol J, Connors LH. Amyloid. 2008 Dec;15(4):255–61
Исследовательские группы
Коннорс, Лоурин