Микробиом кишечника и старение

Способность микробиома кишечника оказывать влияние на состояние здоровья имеет особое значение для пожилых людей. Это обусловлено способностью микробиома модулировать возрастные изменения врожденного иммунитета, мышечной ткани (саркопения) и познавательной функции, являющиеся элементами дряхлости. Как исследования на клеточных культурах, так и независимые от них исследования показывают, что микробиом пожилых люде отличается от микробиома молодых.

Не существует хронологического порога или возраста, по достижении которого происходит резкое изменение состава микробиома, вместо этого изменения происходят постепенно с течением времени. Наши детализованные аналитические исследования разделили варианты микробиома на группы, ассоциированные с возрастом, продолжительным пребыванием в доме престарелых, обычным рационом питания и степенью сохранения «ядра» микробиома. Мы начинаем понимать, каким образом эти группы изменяются по мере старения и как они взаимосвязаны с клиническими фенотипами. Эти данные предоставляют схему для анализа ассоциаций между микробиомом и состоянием здоровья, разграничения между корреляцией и причинностью, идентификации взаимодействия между микробиомом и процессами физиологического старения, а также разработки основанных на микробиоме методов наблюдения за состоянием здоровья пожилых людей.

Увеличение продолжительности жизни является триумфом современной медицины, благодаря которому большинство жителей развитых стран планируют прожить более 80 лет. Основной задачей сейчас является сохранение здоровья на протяжении всей продолжительности жизни и уменьшение длительности и тяжести периодов болезненности, предшествующих смерти. Одновременно изменения в структурах семьи и социума означают, что растущая доля пожилых людей желает или от них требуется быть в состоянии вести независимый образ жизни. Основным препятствием для независимой жизни является дряхлость. Дряхлость в большей степени является результатом накопления заболеваний, чем хронологического возраста человека. «Органом» организма человека, от которого можно ожидать отклонение от общей траектории физиологического угасания, является состояний из микроорганизмов микробиом кишечника. Бактериальные клетки кишечника не стареют сами по себе, однако у стареющих людей могут начинать проявляться сочетанные заболевания, ассоциированные с кишечником и населяющими его бактериями. Поэтому естественным образом возникает вопрос о том, как микробиом кишечника человека может оказывать влияние на процесс старения или он просто изменяется как функция от возраста.

Состав микробиома кишечника пожилых людей, входящих в наиболее хорошо изученную когорту ELDERMET, варьирует в значительной степени (1). Исследователи наблюдали сдвиг состава микробиома более дряхлых пожилых людей в сторону популяций в сторону преобладания Bacteroidetes (https://ru.wikipedia.org/wiki/Bacteroidetes) по сравнению с более молодыми людьми (1). Однако вариабельность профилей микробиома этих пожилых людей настолько велика, что с точки зрения прогнозирования фенотипа данная тенденция минимально информативна. Эту выраженную вариабельность можно объяснить влияющими на микробиом внешними факторами, такими как рацион питания, физические упражнения и подвижность, медикаментозная терапия и модели совместного проживания (2), даже при внесении поправки на более слабое здоровье людей, содержащихся в домах престарелых. Для выявления ассоциаций между фенотипом и оказывающими влияние внешними факторами нам необходимо идентифицировать модели для гетерогенных в других отношениях популяций микробиома стареющих людей. Поэтому авторы провели детализованный анализ с помощью модельных микробиомных ассоциаций, сгенерированных с помощью методики интеллектуального анализа данных, позволивший идентифицировать внутри микробиома четыре субпопуляции, ассоциированные с биологическими фенотипами (3).

Этим субпопуляциям, или субпрофилям микробиома, были даны рабочие названия: ядро, ослабленное ядро, ассоциированный с разнообразием и ассоциированный с продолжительным пребыванием/возрастом. Профиль микробиома одного человека может состоять из одного или более этих субпрофилей, а также включать определенное количество редких видов и штаммов. Возрастные изменения микробиома, менее всего подверженные воздействию внешних факторов, можно идентифицировать в относительно гомогенном наборе данных людей, живущих в обществе (рисунок 1А, вверху), при этом отражением данного градиента является продолжительность пребывания в доме престарелых (рисунок 1В, вверху).

Механизм возрастного изменения микробиома не до конца ясен, так как важность физиологического старения кишечника и измененного физического окружения в данном контексте не подвергалась системному изучению. Микробиомы людей экстремального возраста (долгожителей) отличаются от микробиомов пожилых людей (4) в соответствии с общими тенденциями возрастных изменений микробиома (рисунок 1). Образ жизни и особенно рацион питания играют большую роль, так как старение часто сопровождается уменьшением количества и разнообразия употребляемых продуктов с содержанием волокон, а также риском неполноценности питания (2). Снижение количества употребляемых волокон ведет к уменьшению разнообразия микробиома, что может быть губительно для здоровья кишечника (5). Риск неполноценности питания ассоциирован с повышенным разнообразием микробиома, в особенности с одновременной многочисленностью субпопуляции Clostridiales (порядок бактерий класса Clostridia https://ru.wikipedia.org/wiki/Клостридии). Эта идея заведомо нелогична, так как множество исследований показало, что у взрослых более выраженное разнообразие микробиома коррелирует с лучшим состоянием здоровья. Однако состав микробиома проживающих в обществе людей, ассоциированный с риском неполноценности питания, также ассоциирован с возрастом и продолжительностью их проживания в доме престарелых (3). Популяция Clostridiales также демонстрирует значительно более выраженную ассоциацию с повышенной дряхлостью по сравнению с утратой разнообразия микрбиома, даже при внесении поправки на возраст.
Существуют также доказательства того, что утрата разнообразия микробиома кишечника может иметь место и не влияет на процесс старения. Несмотря на отсутствие значимой ассоциации с хронологическим старением, утрата разнообразия ядерных групп микробиома ассоциирована с повышенной дряхлостью и ухудшением познавательных функций. Изменения микробиома, ассоциированные с продолжительностью пребывания в доме престарелых, можно рассматривать как промежуточный маркер изменений, ассоциированных с биологическим старением (рисунок 1) и известным фактом ухудшения состояния здоровья при помещении пожилых людей в дома престарелых. Группы организмов, наиболее подверженные влиянию старения, относятся к ассоциированным с разнообразием таксонам, включающим в себя превотеллы и ассоциированные с ними виды бактерий (рисунок 1). Их многочисленность также быстро сокращается при помещении человека в дом престарелых (2), однако, прежде всего, эти организмы составляют большую часть (в количественном соотношении) микробиома менее половины проживающих в обществе людей когорты ELDERMET (3). Ядро микробиома — это виды, представленные у подавляющего большинства людей в значительных количествах (долях) и, как в нашем исследовании, любая утрата этих видов определяет профиль микробима как имеющий низкое разнообразие (3). Ядро микробиома может уменьшаться и вытесняться многочисленными видами, однако полностью оно утрачивается в редких случаях. Таким образом, микробиом, ассоциированный с низким разнообразием, является подгруппой ядра микробиома.

Возрастные изменения микробиома, которые мы наблюдали при изучении наборов данных для когорты ELDERMET, могут быть преимущественно ассоциированы с рационом питания и сниженной многочисленностью видов ассоциированной с разнообразием группы ядра микробиома. Однако некоторые специфичные одновременно многочисленные виды, судя по всему, ассоциированы с преклонным возрастом и риском неполноценности питания. У плодовых мушек-дрозофил Drosophila melanogaster состав и разнообразие микробиома коррелирует с употреблением пищи и ассоциированными и продуктами питания бактериями (6). Рацион питания и микрбиом дрозофил совместно воздействуют на состояние здоровья дрозофил (7), например, ассоциированная с молодым возрастом микробиома дрозофил повышает эффективность усвоения аминокислот в период недостаточности питания. В модели старения дрозофил (6) развивается возрастной максономический профиль, характеризующийся избыточным ростом бактерий и приобретением характерных для преклонного возраста видов, ассоциированных с последующей смертностью (6). Воздействие на ассоциированные с возрастом виды бактерий в кишечнике дрозофил с помощью антибиотиков увеличивает продолжительность жизни насекомых. Очевидно, что мы не может непосредственно экстраполировать эти данные на человека, однако дрозофилы по прежнему остаются важным исследовательским инструментом и моделью для изучения пусковых механизмов, последствий и механизмов возрастного изменения микробиома.

Наш наиболее подробный анализ изменений состава микробиома пожилых людей со временем основывался на большом количестве временных точек и образцов для каждого участника (2). Ранее мы приняли допущение, что так как разнообразие микробиома у жителей домов престарелых ниже, чем у живущих в обществе, это ведет к нестабильности микробиома, а комбинация этого с частым применением антибиотиков в популяции пожилых людей делает состав микробиома подверженным изменениям (2). Однако результаты детального изучения изменений микробиома во времени не подтвердили модель нестабильности разнообразия. В течение 3-месячного периода у людей, живущих как в домах престарелых, так и в обществе, наблюдался одинаковый уровень нестабильности микробиома, а терапия антибиотиками повышала нестабильность у представителей обоих групп. Реальное различие между типами микробиома у жителей домов престарелых и живущих в обществе пожилых людей было выявлено при мониторинге микробиома в течение более чем 6 месяцев. В обществе эти различия были аналогичны регистрируемым в течение первых 3 месяцев, тогда как у жителей домом престарелых это изменение было значительно более выражено, что указывает на то, что изменения имеют накопительный характре, по крайней мере, частично (3). Наиболее нестабильные профили микробиома, демонстрирующие наиболее выраженный сдвиг состава, имели тенденцию к низкому разнообразию. После первичного изменения разнообразие демонстрировало тенденцию к восстановлению, что лучше проявлялось у людей, живущих в обществе, и хуже — в жителей домов престарелых.

Рисунок 1. Микробиом и старение. Верхние панели: Диаграмма анализа многочисленности компонентов микробиома [логарифмически преобразованный набор данных операционных таксономических единиц] (А) проживающих в обществе людей в зависимости от возраста (в годах) n = 176; P < 0.002. (B) Полный набор данных для людей, проживающих в обществе и в домах престарелых в зависимости от продолжительности ухода (логарифм дней), n = 282; P < 0.001. На нижних панелях указаны соответствующие значения для операционных таксономических единиц указанных модулей микробиома (сумма логарифмически преобразованных показателей многочисленности операционных таксономических единиц). Анализ проведен на данных о микробиоме когорты ELDERMET (3).

Заключение

Взаимодействие рацион питания / микробиом / здоровье необходимо рассматривать в более широком контексте генетических изменений и изменений образа жизни, сопровождающих старение, а также значимых и иногда противоречащих друг другу эффектах рациона питания. Например, низкокалорийная диета увеличивает продолжительность жизни у широкого спектра животных моделей, начиная от круглых червей и заканчивая макаками-резус [описано в (7)], посредством механизмов, включающих модулирование ключевых сигнальных путей, вовлеченных в регистрацию питательных веществ, метаболизм и воспаление. Ограничение употребления определенных аминокислот также может эффективно увеличивать продолжительность жизни. На активность врожденного иммунитета также можно оказать непосредственное влияние с помощью компонентов микробиома (8), что усложняет изучение данных механизмов, в особенности у человека. По мере того, как пожилые люди стареют и/или проводят время в домах престарелых, они приобретают описанную ассоциированную с долгосрочным проживанием в домах престарелых популяцию бактерий, ассоциированную с повышенной дряхлостью (рисунок 1). Долгожители также претерпевают общее угасание функций микробиома (9), при этом данные изменения протекают одновременно с физиологическим угасанием функций. Учитывая вес представленных в других статьях данного номера свидетельств в пользу того, что микробиом модулирует или изменяет кардиометаболические и воспалительные процессы, можно говорить о том, что возникающие при старении изменения микробиома могут означать повышенную предрасположенность некоторых людей к ускоренному ухудшению здоровья, ассоциированному со старением. Однако так как некоторые ассоциированные с дряхлостью изменения могут повышать разнообразие возрастного микробиома, разнообразие или стабильность микробиома, оцениваемая посредством забора образцов в течение продолжительного времени, может быть менее полезным для мониторинга параметром, чем филогенетический состав микробиома. В нескольких проводимых в настоящее время национальных и международных исследований, таких как проект NuAge (10), будет применяться метод мульти-омного анализа, что позволить определить, корреляционный или причинный характер имеет взаимосвязь между изменениями микрбиома и ухудшением состояния здоровья, а также каким образом в нее вовлечены других физиологические процессы. То позволит определить, может ли микробиом быть мишенью для диагностики, проводимой с целью определения состояния здоровья в старении, или она может быть непосредственной мишенью для вмешательств, обеспечивающих здоровое старение посредством модулирования состава и функции микробиома.

Список использованной литературы

1. M. J. Claesson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (suppl. 1), 4586–4591 (2011).
2. M. J. Claesson et al., Nature 488, 178–184 (2012).
3. I. B. Jeffery, D. B. Lynch, P. W. O’Toole, ISME J. 10.1038/ismej.2015.88 (2015).
4. E. Biagi et al., PLOS ONE 5, e10667 (2010).
5. H. J. Flint, K. P. Scott, P. Louis, S. H. Duncan, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9, 577–589 (2012).
6. R. I. Clark et al., Cell Reports 12, 1656–1667 (2015).
7. L. Fontana, L. Partridge, Cell 161, 106–118 (2015).
8. A. N. Hegazy, F. Powrie, Science 349, 929–930 (2015).
9. S. Rampelli et al., Aging 5, 902–912 (2013).
10. A. Santoro et al., Mech. Ageing Dev. 136–137, 3–13 (2014).

Science 350, 1214 (2015);DOI: 10.1126/science.aac8469
https://www.sciencemag.org/content/350/6265/1214