Одним из симптомов болезни Альцгеймера является накопление полипептида A-бета42, продукта протеолиза белка-предшественника бета-амилоида. При этом у ученых не было точного понимания, какие именно гены и метаболические пути вовлечены в развитие обусловленной A-бета42 нейродегенерации. Для решения этой проблемы научные группы Консолаки и Шедла использовали дрозофилы как модель для изучения молекулярной симптоматики болезни Альцгеймера. В эксперименте экспрессируемый человеческий полипептид A-бета42 вызывал гибель клеток и общую деградацию ткани глаза мухи. При этом ученые обратили внимание на ген TolI (TI), который колирует рецептор регуляторного Tl-NFkB врожденного иммунного/воспалительного пути и является гомологом рецептора интерлейкина I (Ilk-1) млекопитающих. Оказалось, что мутации, ведущие к потере этим рецептором функциональной активности, существенно подавляют тканедегенеративный эффект A-бета42 и наоборот, мутации, усиливающие активность рецептора, способствуют ускорению развития болезни Альцгеймера. Более того, ученые выяснили, что и последующие компоненты Tl-NFkB цепи также непосредственно влияют на тканедегенеративную активность A-бета42. Генетическое манипулирование с элементами этой цепи позволяет непосредственно влиять на процесс клеточной гибели в глазе мухи. Известно, что у больных болезнью Альцгеймера в мозгу в значительной мере разбалансирован врожденный иммунитет по пути Ilk-1-NFkB. Возможно, коррекция Ilk-1-NFkB системы может иметь значимый терапевтический эффект при лече-нии болезни Альцгеймера и некоторых других возраст-зависимых заболеваний.
Место работы — Отделение Генетики и Отделение молекулярной биологии, Университет Ратгерс (Depratment of Genetics and Department of Molecular Biology, Rutgers University), США
Контакты — Nelson Biological Labora-tories, RmA235, Rutgers University 604 Allison Rd. Piscataway, NJ, 08854 (732) 445–2813 konsolaki@biology.rutgers.edu pschedl@princeton.edu
Публикации — The Toll->NFkappaB signaling pathway mediates the neuropathological effects of the human Alzheimer’s Abeta42 polypeptide in Drosophila. Tan L, Schedl P, Song HJ, Garza D, Konsolaki M. PLoS One. 2008;3(12):e3966. Identifying genes that interact with Drosophila presenilin and amyloid precursor protein. van de Hoef DL, Hughes J, Livne-Bar I, Garza D, Konsolaki M, Boulianne GL. Genesis. 2009 Apr;47(4):246–60. Identification of novel genes that modify phenotypes induced by Alzheimer’s beta-amyloid over-expression in Drosophila. Cao W, Song HJ, Gangi T, Kelkar A, Antani I, Garza D, Konsolaki M. Genetics. 2008 Mar;178(3):1457–71.
Исследовательские группы
Шедл, Пол