Роль рецептора аполипопротеина Е в развитии ненаследственных форм болезни Альцгеймера и возможность регуляции его экспрессии

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее известным заболеванием с формированием классических амилоидных отложений. Мутации ответственны за развитие заболевания в 2% случаев, тогда как причина развития спорадических форм не совсем понятна. Данные, полученные нейропатологами и генетиками, свидетельствуют, что при этом происходит потеря многофункционального рецептора LR11(нейронального рецептора аполипопротеина Е), также известного как SORLA и SORL1. Ранее было обнаружено, что мыши, мутантные по LR11 (c недостаточным синтезом этого рецептора), показывают тенденцию к повышению экспрессии бета-амилоида в головном мозге. В данном исследовании мыши с дефицитом LR11 были скрещены с трансгенными мышами, экспрессирующими человеческие гены, ответственные за развитие болезни Альцгеймера — пресенилин (presenilin-1) и белок-предшественник амилоида (APP). Джеймс Ла с коллегами показали, что дефицит LR11 значительно увеличивает уровень бета-амилоида и усугубляет раннюю патологию в этой модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей, вызывая ускорение в ее развитии, зависимое от дозы гена LR11. Потеря этого рецептора повышает скорость накопления продуктов метаболизма АPP. Авторы предположили, что рецептор LR11 регулирует процессинг и накопление бета-амилоида in vivo, а также то, что он важен для запуска патологического каскада реакций образования амилоида. Исследования на клеточном уровне позволяют предположить, что LR11 снижает образование бета-амилоидных отложений. Поэтому контроль над экспрессией рецептора LR11 может оказывать очень важное влияние на предрасположенность к развитию болезни Альцгеймера у человека.

Место работы — Университет Эмори (Emory University), США
Контакты — 615 Michael Street, 5th Floor, Suite 500, Atlanta, GA, 30322 (404) 727–3727 james.lah@emory.edu
Публикации — Loss of Enhances Early Pathology in a Mouse Model of Amyloidosis: Evidence for a Proximal Role in Alzheimer’s Disease. Dodson SE, Andersen OM, Karmali V, Fritz JJ, Cheng D, Peng J, Levey AI, Willnow TE, Lah JJ. J Neurosci. 2008 Nov 26;28(48):12877–86. Neuronal LR11/SorLA Expression Is Reduced in Mild Cognitive Impairment. Sager KL, Wuu J, Leurgans SE, Rees HD, Gearing M, Mufson EJ, Levey AI, Lah JJ. Ann Neurol. 2007 Dec;62(6):640–7. LR11/SorLA Expression Is Reduced in Sporadic Alzheimer Disease but not in Familial Alzheimer Disease. Dodson SE, Gearing M, Lippa CF, Montine T J, Levey AI, Lah JJ. J Neuropathol Exp Neurol. 2006 Sep;65(9):866–72.

Исследовательские группы

Ла, Джеймс