Органы млекопитающих обычно не могут регенерировать так же эффективно, как у других позвоночных, например, рыб или ящериц. Регенерация у этих видов зависит от дедифференциации (утраты характерных для специализированной клетки признаков и возвращение к более простому состоянию) с последующей пролиферацией. Ранее исследовательская группа Хуана Карлоса Исписуа Белмонте из Института биологических исследований Солка показала, что факторы транскрипции Яманаки (смесь из четырех белков Oct3/4, Sox2, Klf4 и cMYC, способных превратить соматические клетки в плюрипотентные стволовые клетки) могут безопасно замедлить процесс старения у мышей, а также улучшить способность мышечной ткани к регенерации. В своем новом исследовании они использовали факторы Яманаки, чтобы выяснить, можно ли с их помощью восстановить поврежденную печень и улучшить ее функцию, одновременно увеличивая продолжительность жизни мышей. Группа создала мышиную модель, которая позволяет усилить экспрессию факторов Яманаки специфически в гепатоцитах.
Проблема, с которой сталкиваются многие исследователи в этой области, заключается в сложности управления экспрессией факторов Яманаки, поскольку некоторые из этих молекул могут спровоцировать безудержный рост клеток и вызвать рак. Чтобы избежать этого, группа Исписуа Белмонте использовала короткий протокол: факторы Яманаки прекращали активность через сутки после введения. Затем исследователи отслеживали активность частично репрограммированных клеток печени, внимательно наблюдая за их делением. Даже через девять месяцев – это примерно треть жизни животного – ни у одной из мышей не было опухолей.
Клетки печени были частично репрограммированы в более молодые (красный цвет) с использованием факторов Яманаки (белый цвет). Также показаны клеточные ядра (синий цвет) и белки цитоскелета (зеленый цвет).
Экспрессия факторов Яманаки индуцировала частичное репрограммирование взрослых гепатоцитов в состояние клеток-предшественников и одновременно увеличила пролиферацию клеток. На это указывает снижение экспрессии маркеров дифференцированных гепатоцитов и увеличение экспрессии маркеров пролиферации и модификаторов хроматина, масштабные изменения доступности ДНК и появление маркеров стволовых и прогениторных клеток печени.
Было обнаружено, что ген под названием Top2a участвует в омоложении клеток печени. Он наиболее активен через день после однодневной индукции факторов Яманаки. Top2a кодирует топоизомеразу 2a – фермент, который помогает расщеплять и соединять нити ДНК. Когда исследователи нокаутировали ген и снизили уровень топоизомеразы 2а, они увидели 40-кратное замедление скорости клеточного репрограммирования, что привело к гораздо меньшему количеству молодых клеток. Точная роль, которую Top2a играет в этом процессе, остается неизвестной.
Специфичная для печени экспрессия факторов Яманаки может однажды стать основой для лечения печеночной недостаточности за счет усиления регенерации. Исследования в данном направлении продолжатся.
Статья T.Hishida et al. In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration опубликована в журнале Cell Reports.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» vechnayamolodost.ru по материалам Salk Institute for Biological Studies: Cellular regeneration therapy restores damaged liver tissue faster than ever.
