Эпигенетические изменения

Авторы:

Данное направление разрабатывается рядом исследователей, среди которых А. Д. де Грей, Я. Вийг, Р. Холлидей и др.

История:

История эпигенетических исследований связана с исследованиями эволюции и развития. Долгое время эпигенетику многие не признавали совсем, а часто стыдливо или даже намеренно умалчивали о ней. В 

основном, это происходило потому, что знания о природе эпигенетических сигналов и путях их реализации в организме были очень расплывчатыми. Фактически, эпигенетика в современном понимании разрабатывалась и продвигалась отечественными селекционерами — И. В. Мичуриным, Ф. Д. Лысенко и их последователями, а также некоторыми зарубежными учеными, в частности исследователем реснитчатых простейших Д. Л. Ненни (D. L. Nanney). При этом понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе эпегенетической регуляции экспрессии генов, возникло только в начале 2000-х гг. 

Пример:

Как известно, однояйцевые близнецы являются клонами — точными генетическими копиями друг друга. Метильный профиль их хромосом в одних и тех же сравниваемых тканях в раннем детстве тоже практически совпадает. Однако к старости рисунок метильной разметки хромосом близнецов резко отличается, несмотря на генетическую идентичность и одновозрастность.

Описание:

Несмотря на регулярные поломки хромосом и снижение эффективности их починки с возрастом, мутации довольно редки и накапливаются с возрастом медленно.

 Частота образования раковых заболеваний и других возраст-зависимых патологий говорит о том, что изменения в активности генов при старении наступают гораздо быстрее. Как оказалось, другой тип изменений хромосом — эпимутации, то есть изменения активности генов без изменения последовательности ДНК — наступает во много раз чаще и вносит более значительный вклад в старение. Эпимутации связаны с деактивацией или активацией генов за счет изменения рисунка метильных меток, расставленных по геному. Наличие метильных групп в буквах генетического кода заставляет ген замолчать, в то время как убирание метилирования вновь активирует ген. Все это нужно организму для того, чтобы на основе одного и того же генотипа создавать клетки и ткани с разным набором активных генов и синтезируемых ими белков. Те белки и функции, которые нужны нейронам головного мозга, ни к чему клеткам печени, и наоборот. 

С возрастом происходит глобальное деметилирование генома, вызывающее активацию генов, которые в норме должны «молчать». 

Оно провоцируется поломками хромосом, возрастным снижением активности ферментов, расставляющих метильную метку, избытком аминокислоты гомоцистеина, недостаточным уровнем половых гормонов. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена. 

Напротив, ряд важных генов, например, гены рецепторов половых гормонов, теломеразы, репарации ДНК в некоторых тканях испытывают избирательное гиперметилирование. Этот вид эпимутации приводит к отключению функции данного гена. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Таким образом, в различных тканях с возрастом хаотично накапливаются эпимутации, приводящие к изменению активности многих (от 1 до 10%) генов. Как теперь известно, эпимутации являются причинами разных видов рака, атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабета, болезни Альцгеймера.

Дополнения и критика:

1. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена.
2. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Публикации:

• de Grey, Aubrey DNJ. «Protagonistic pleiotropy: why cancer may be the only pathogenic effect of accumulating nuclear mutations and epimutations in aging." Mechanisms of ageing and development 128.7 (2007): 456–459.
• Vijg, Jan. «The role of DNA damage and repair in aging: new approaches to an old problem." Mechanisms of ageing and development 129.7 (2008): 498–502.
• Gravina, Silvia, and Jan Vijg. «Epigenetic factors in aging and longevity." Pflügers Archiv-European Journal of Physiology 459.2 (2010): 247–258.
• Holliday, Robin. «Perspectives in aging and epigenetics." Epigenetics of Aging. Springer New York, 2010. 447–455.